Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Изучение генной терапии с использованием лентивирусного вектора для лечения Х-сцепленного хронического гранулематозного заболевания

16 ноября 2023 г. обновлено: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

Нерандомизированное многоцентровое открытое исследование фазы I/II, состоящее из двух частей, G1XCGD (клетки CD34+, трансдуцированные лентивирусным вектором) у пациентов с Х-сцепленной хронической гранулематозной болезнью

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — это наследственное иммунодефицитное заболевание, которое возникает в результате дефектов, препятствующих эффективному уничтожению лейкоцитами бактерий, грибков и других микроорганизмов. Хроническое гранулематозное воспаление может повредить жизненно важные органы и стать причиной дополнительных осложнений. Считается, что ХГБ поражает примерно 1 из 200 000 человек, хотя реальная заболеваемость может быть выше из-за недостаточной диагностики более легких фенотипов.

Первые подходы генной терапии в X-CGD показали, что эффективная генная терапия требует кондиционирования костного мозга (BM) химиотерапией, чтобы освободить место для приживления генно-модифицированных клеток. Эти исследования показали, что трансплантация генно-модифицированных стволовых клеток приводит к производству лейкоцитов, которые могут устранять существующие инфекции. Однако некоторые испытания с использованием ретровирусных векторов мышиного происхождения осложнялись развитием миелодисплазии и лейкозоподобным ростом клеток крови. В этом испытании будет оцениваться новый лентивирусный вектор, который может исправить дефект, но имеет гораздо меньший риск осложнений.

Это исследование представляет собой проспективное неконтролируемое нерандомизированное клиническое исследование фазы I/II, состоящее из двух частей, для оценки безопасности, осуществимости и эффективности клеточной генной терапии у пациентов с хронической гранулематозной болезнью с использованием трансплантации аутологичных CD34+ клеток костного мозга, трансдуцированных ex vivo лентивирусным вектором G1XCGD, содержащим ген CGD человека. Первичные цели включают оценку безопасности и оценку эффективности путем биохимического и функционального восстановления в потомстве привитых клеток и стабильности через 12 месяцев. Вторичные цели включают оценку клинической эффективности, лонгитюдную оценку клинического эффекта с точки зрения усиленного иммунитета против бактериальной и грибковой инфекции, трансдукции гемопоэтических клеток CD34+ от пациентов с Х-ХГБ путем переноса генов ex vivo, опосредованного лентивирусом, и оценку кинетики и стабильности приживления трансплантата. . Приблизительно 3-6 пациентов будут получать лечение в каждом центре, а цель — 16 пациентов, которых будут лечить лентивирусным вектором G1XCGD.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Терапевтический продукт, подлежащий оценке, представляет собой аутологичные CD34+ гемопоэтические стволовые клетки (HSC), модифицированные путем трансдукции ex vivo с использованием лентивирусного вектора pCCLchimGP91WPRE (модифицированные аутологичные клетки G1XCGD BM CD34), содержащего ген CGD человека. Лентивирусный вектор G1XCGD представляет собой самоинактивирующийся лентивирусный вектор 3-го поколения, который направляет экспрессию gp91phox из кодон-оптимизированной формы гена CYBB преимущественно в миелоидные клетки с модифицированным WPRE (PRE4).

G1XCGD представляет собой интегративный, дефектный по репликации, самоинактивирующийся (SIN) ВИЧ-производный лентивирусный (LV) вектор 3-го поколения с мутированной последовательностью посттранскрипционного регуляторного элемента вируса гепатита сурка (WPRE). Вектор ЛВ, полученный из ВИЧ-1, был выбран с учетом природных свойств ЛВ: они генетически стабильны, постоянно интегрируются в геном трансдуцированных клеток и обеспечивают длительную экспрессию генов in vitro и in vivo. Трансдукция гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) такими ЛВ может быть достигнута после ограниченной предварительной активации клеток в кратковременных культурах цитокинами в условиях, совместимых с сохранением способности этих клеток к самообновлению. Эти свойства делают эти LV подходящими для стратегий генной терапии ex-vivo с использованием HSC.

Провирус G1XCGD включает химерный промотор, предназначенный для регуляции экспрессии трансгена в миелоидных клетках, и трансген, называемый GP91 (также известный как CYBB), который представляет собой кодон-оптимизированную последовательность кДНК человеческого гена CYBB, также известного как ген GP91-PHOX или NOX2. Промотор представляет собой синтетический химерный элемент, созданный путем слияния минимальных 5'-фланкирующих областей c-Fes и катепсина G. Катепсин G представляет собой сериновую протеазу, хранящуюся в азурофильных гранулах нейтрофильных гранулоцитов. Часть химерного промотора содержит сайты связывания миелоидных факторов транскрипции C/EBP и PU.1 из области, расположенной выше сайта начала транскрипции гена катепсина G. Другая часть химерного промотора представляет собой последовательность c-Fes человека, которая была добавлена ​​для усиления активности промотора катепсина G в гранулоцитарных клетках. Полученный химерный промотор способен i) регулировать экспрессию трансгена GP91 в миелоидных клетках специфическим образом и ii) эффективно восстанавливать активность NADPH-оксидазы в гранулоцитах, как сообщалось Santilli et al. (Santilli et al., 2011) и подтверждено в доклинических исследованиях, проведенных с вектором G1XCGD. Трансген GP91 кодирует 570-аминокислотный цитохром b-245, бета-полипептид массой 91 кД, который также известен как каталитическая субъединица NADPH-оксидазы gp91-phox, или тяжелая цепь цитохрома b-245, или белок gp91-phox.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

16

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Augustine Fernandes, PhD
  • Номер телефона: 310-267-4948
  • Электронная почта: AFernandes@mednet.ucla.edu

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Caroline Y Kuo, MD
  • Номер телефона: 310-794-1940
  • Электронная почта: ckuo@mednet.ucla.edu

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • Завершенный
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • Рекрутинг
        • National Institutes of Health
        • Главный следователь:
          • Elizabeth Kang, MD
        • Контакт:
          • Elizabeth Kang, MD
          • Номер телефона: 301-402-7567
          • Электронная почта: ekang@niaid.nih.gov
        • Младший исследователь:
          • Harry Malech, MD
        • Младший исследователь:
          • Suk See DeRavin, MD
        • Младший исследователь:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 90095
        • Завершенный
        • Children's Hospital Boston

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

6 месяцев и старше (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

(Часть А и Б)

  • Пациенты мужского пола с X-CGD > 23 месяцев
  • Молекулярный диагноз, подтвержденный секвенированием ДНК и подтвержденный лабораторными данными об отсутствии или снижении > 95% биохимической активности НАДФН-оксидазы
  • По крайней мере, одна предшествующая, текущая или рефрактерная тяжелая инфекция и/или воспалительные осложнения, требующие госпитализации, несмотря на традиционную терапию.
  • Нет доступных доноров с HLA-совместимостью 10/10 после первоначального поиска в реестрах NMDP
  • Отсутствие коинфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1 или -2, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, аденовирусом, парвовирусом В 19 или токсоплазмозом, или активной инфекцией ЦМВ
  • Письменное информированное согласие для взрослых пациентов и согласие для детей от семи лет и старше.
  • Родитель/опекун и, при необходимости, подписанное согласие/подтверждение ребенка

Критерий исключения:

  • Возраст < 23 месяцев
  • 10/10 HLA-идентичных (A, B, C, DR, DQ) семейных или неродственных доноров или доноров пуповинной крови, если не считается, что существует неприемлемый риск, связанный с аллогенной процедурой.
  • Противопоказания к лейкаферезу или забору костного мозга (анемия Hb

  • Надлежащая функция органов, как указано ниже, должна наблюдаться в течение 8 недель после включения в это исследование.

    1. гематологический

      1. Анемия (гемоглобин <8 г/дл).
      2. Нейтропения (абсолютное количество гранулоцитов
      3. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 150 000/мм3).
      4. PT или PTT > 2X выше верхних пределов нормы (пациенты с корректируемым дефицитом, контролируемым с помощью лекарств, не будут исключены).
      5. Известно, что цитогенетические аномалии связаны с дефектом кроветворения в периферической крови или костном мозге.

    2. Инфекционный

      а. Доказательства коинфекции ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатита В, гепатита С, аденовируса, парвовируса В19, токсоплазмоза. ЦМВ-инфекция допустима, пока инфекция находится под контролем.

    3. Легочный

      а. Насыщение O2 в покое по данным пульсоксиметрии <90% на комнатном воздухе.

    4. Сердечный

      1. Аномальная электрокардиограмма (ЭКГ), указывающая на сердечную патологию.
      2. Неисправленный врожденный порок сердца с клинической симптоматикой.
      3. Активное заболевание сердца, в том числе клинические признаки застойной сердечной недостаточности, цианоз, артериальная гипотензия.
      4. Плохая сердечная функция, о чем свидетельствует фракция выброса ЛЖ < 40% на эхокардиограмме.

    5. неврологический

      1. Значительная неврологическая аномалия при осмотре.
      2. Неконтролируемое судорожное расстройство.

    6. почечная

      1. Почечная недостаточность: креатинин сыворотки ≥ 1,5 мг/дл или протеинурия ≥ 3+.
      2. Аномальные уровни натрия, калия, кальция, магния, фосфатов в сыворотке крови III или IV степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0.

    7. Печень/ЖКТ:

      1. Трансаминазы в сыворотке > 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН).
      2. Билирубин сыворотки > 2X ULN.
      3. Уровень глюкозы в сыворотке > 1,5x ULN.

    8. Онкологический

      а. Признаки активного злокачественного заболевания

    9. Общий

      1. Ожидаемая выживаемость < 6 месяцев
      2. Большая врожденная аномалия
      3. Не подходит для аутологичной ТГСК по критериям клинического центра.
      4. Противопоказания к применению кондиционирующих препаратов. (Известная чувствительность к бусульфану)
      5. Введение гамма-интерферона за 30 дней до инфузии трансдуцированных аутологичных клеток CD34+.
      6. Участие в другом экспериментальном терапевтическом протоколе в течение 6 месяцев до исходного уровня и в течение периода исследования.
      7. Положительный (окончательный) результат теста на наличие нескольких типов (2 или более) антитромбоцитарных антител.
      8. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность или соблюдение пациентом режима лечения или помешать пациенту успешно завершить исследование.
      9. Пациент/родитель/опекун не может или не желает соблюдать требования протокола.

Часть B Дополнительные критерии исключения:

  • Пациенты старше 12 лет на момент включения
  • Пациенты в возрасте ≤12 лет с массой тела >40 кг на момент включения

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лентивирусная генная терапия G1XCGD, часть A
Трансплантация аутологичными стволовыми клетками CD34+, скорректированными лентивирусным вектором X1XCGD, после миелоредуктивного кондиционирования
Биологический: Лентивирусная генная терапия G1XCGD

Исследуемый продукт специфичен для пациента и соответствует аутологичным клеткам CD34+, трансдуцированным ex vivo вектором G1XCGD в их конечной суспензии. Исходные материалы, используемые для производства исследуемого продукта, состоят из вирусного вектора и клеток CD34+ пациента.

Вектор G1XCGD используют для трансдукции аутологичных клеток CD34+ ex vivo. Эти трансдуцированные клетки затем замораживают, аликвоту тестируют и характеризуют на качество. Если клеточный продукт соответствует критериям высвобождения, его размораживают у постели больного и вливают пациенту после миелоабляционного кондиционирования. Доза клеток/продуктов будет состоять из не менее 3 x 10^6 клеток на кг массы тела, трансдуцированных ex vivo с помощью 1 x 10^8 IG/мл лентивирусного вектора для достижения > 0,3 интегрированных копий на клетку.

Другие имена:
  • G1XCGD (лентивирусный вектор pCCLChimGp91/VSVg)
Экспериментальный: Лентивирусная генная терапия G1XCGD, часть B
Трансплантация аутологичными стволовыми клетками CD34+, скорректированными с помощью лентивирусного вектора X1XCGD, после модифицированного миелоредуктивного кондиционирования, включая усиленный мониторинг и реанимацию
Биологический: Лентивирусная генная терапия G1XCGD

Исследуемый продукт специфичен для пациента и соответствует аутологичным клеткам CD34+, трансдуцированным ex vivo вектором G1XCGD в их конечной суспензии. Исходные материалы, используемые для производства исследуемого продукта, состоят из вирусного вектора и клеток CD34+ пациента.

Вектор G1XCGD используют для трансдукции аутологичных клеток CD34+ ex vivo. Эти трансдуцированные клетки затем замораживают, аликвоту тестируют и характеризуют на качество. Если клеточный продукт соответствует критериям высвобождения, его размораживают у постели больного и вливают пациенту после миелоабляционного кондиционирования. Доза клеток/продуктов будет состоять из не менее 3 x 10^6 клеток на кг массы тела, трансдуцированных ex vivo с помощью 1 x 10^8 IG/мл лентивирусного вектора для достижения > 0,3 интегрированных копий на клетку.

Другие имена:
  • G1XCGD (лентивирусный вектор pCCLChimGp91/VSVg)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений, оцененная с помощью CTCAE v4
Временное ограничение: до 2 лет
Регистрируйте клинически значимые нежелательные явления, лабораторные отклонения, отслеживайте общие нежелательные явления для исследования в целом, включая серьезные нежелательные явления.
до 2 лет
Измерение процента субъектов, у которых ≥ 10% оксидазоположительных гранулоцитов
Временное ограничение: Через 12 месяцев после трансплантации
Оксидазоположительные гранулоциты для каждого субъекта будут оцениваться с помощью проточной цитометрии DHR.
Через 12 месяцев после трансплантации

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Концентрация белка gp91, продуцируемого в ответ на скорректированный ген
Временное ограничение: до 2 лет
Будем искать наличие антител gp91 в крови
до 2 лет
Характеристика иммунофенотипа лекарственного препарата
Временное ограничение: до 2 лет
Различные субпопуляции лимфоцитов с помощью проточной цитометрии
до 2 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of California, Los Angeles

Соавторы

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Следователи

  • Учебный стул: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • Главный следователь: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

29 октября 2015 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

4 сентября 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

4 сентября 2014 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

9 сентября 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

18 ноября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 ноября 2023 г.

Последняя проверка

1 ноября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (Грант/контракт NIH США)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Результаты будут опубликованы в научной литературе после завершения испытаний и анализа данных.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Гранулематозная болезнь, хроническая, сцепленная с Х-хромосомой

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Armenia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться