Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Studie av genterapi med hjälp av en lentiviral vektor för att behandla X-länkad kronisk granulomatös sjukdom

16 november 2023 uppdaterad av: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

En tvådelad fas I/II, icke randomiserad, multicenter, öppen studie av G1XCGD (Lentiviral Vector Transduced CD34+ Cells) hos patienter med X-länkad kronisk granulomatös sjukdom

Kronisk granulomatös sjukdom (CGD) är en ärftlig immunbristsjukdom som beror på defekter som hindrar vita blodkroppar från att effektivt döda bakterier, svampar och andra mikroorganismer. Kronisk granulomatös inflammation kan äventyra vitala organ och förklara ytterligare sjuklighet. CGD tros påverka cirka 1 av 200 000 personer, även om den verkliga incidensen kan vara högre på grund av underdiagnostik av mildare fenotyper.

De första genterapimetoderna i X-CGD har visat att effektiv genterapi kräver benmärgskonditionering (BM) med kemoterapi för att göra utrymme för de genmodifierade cellerna att ympa. Dessa studier visade att transplantation av genmodifierade stamceller ledde till produktion av vita blodkroppar som kunde rensa befintliga infektioner. Vissa försök med användning av retrovirala vektorer härrörande från mus komplicerades emellertid av utvecklingen av myelodysplasi och leukemiliknande tillväxt av blodkroppar. Denna studie kommer att utvärdera en ny lentiviral vektor som kanske kan korrigera defekten, men som har mycket lägre risk för komplikationen.

Denna studie är en tvådelad, prospektiv icke-kontrollerad, icke-randomiserad klinisk fas I/II-studie för att bedöma säkerheten, genomförbarheten och effektiviteten av cellulär genterapi hos patienter med kronisk granulomatös sjukdom med hjälp av transplantation av autologa benmärgs-CD34+-celler transducerade ex. vivo av den G1XCGD lentivirala vektorn som innehåller den humana CGD-genen. Primära mål inkluderar utvärdering av säkerhet och utvärdering av effektivitet genom biokemisk och funktionell rekonstitution i avkomma av ympade celler och stabilitet vid 12 månader. Sekundära mål inkluderar utvärdering av klinisk effekt, longitudinell utvärdering av klinisk effekt i termer av förstärkt immunitet mot bakteriell och svampinfektion, transduktion av CD34+ hematopoetiska celler från X-CGD-patienter genom ex vivo lentivirus-medierad genöverföring, och utvärdering av engraftment kinetik och stabilitet . Cirka 3-6 patienter kommer att behandlas per ställe med ett mål om totalt 16 patienter som ska behandlas med G1XCGD lentiviral vektor.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Den terapeutiska produkten som ska utvärderas är autologa CD34+ hematopoetiska stamceller (HSC) modifierade genom ex vivo-transduktion med användning av pCCLchimGP91WPRE lentiviral vektor (G1XCGD modifierade autologa BM CD34-celler) innehållande den humana CGD-genen. G1XCGD lentiviral vektor är en 3:e generationens självinaktiverande lentiviral vektor som styr gp91phox-uttryck från en kodonoptimerad form av CYBB-genen företrädesvis till myeloidceller, med en modifierad WPRE (PRE4).

G1XCGD är en integrativ, 3:e generationens replikationsdefekt, självinaktiverande (SIN) HIV-härledd Lentiviral (LV) vektor, med en muterad Woodchuck hepatitvirus Posttranscriptional Regulatory Element (WPRE) sekvens. En LV-vektor härledd från HIV-1 har valts med hänsyn till LV naturliga egenskaper: de är genetiskt stabila, integreras permanent i genomet hos transducerade celler och ger långvarigt genuttryck in vitro och in vivo. Transduktionen av hematopoetiska stamceller (HSC) med sådan LV kan uppnås efter begränsad föraktivering av cellerna i korttidskulturer med cytokiner, under förhållanden som är kompatibla med bevarandet av dessa cellers självförnyande kapacitet. Dessa egenskaper gör dessa LV lämpliga för ex-vivo genterapistrategier med HSC.

G1XCGD-provirus inkluderar en chimär promotor utformad för att reglera transgenuttrycket i myeloidceller och en transgen som kallas GP91 (även känd som CYBB), som är en kodonoptimerad cDNA-sekvens av den humana CYBB-genen även känd som GP91-PHOX- eller NOX2-genen. Promotorn är ett syntetiskt chimärt element skapat genom fusion av c-Fes och Cathepsin G minimala 5'-flankerande regioner. Cathepsin G är ett serinproteas som lagras i de azurofila granulerna av neutrofila granulocyter. En del av den chimära promotorn innehåller bindningsställen för myeloida transkriptionsfaktorer C/EBP och PU.1 från uppströmsregionen av transkriptionsstartstället för Cathepsin G-genen. Den andra delen av den chimära promotorn är en human c-Fes-sekvens som har lagts till för att öka Cathepsin G-promotoraktiviteten i granulocytiska celler. Den resulterande chimära promotorn kan i) reglera uttrycket av GP91-transgenen i myeloidceller på ett specifikt sätt, och ii) att effektivt återställa NADPH-oxidasaktivitet i granulocyter, som rapporterats av Santilli et al. (Santilli et al., 2011) och bekräftat i prekliniska studier utförda med G1XCGD-vektorn. GP91-transgenen kodar för 570 aminosyror cytokrom b-245, en 91 kD beta-polypeptid som också är känd som den katalytiska NADPH-oxidas-subenheten gp91-phox, eller cytokrom b-245 tung kedja, eller gp91-phox-protein.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

16

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Förenta staterna
    • California
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90095
        • Avslutad
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • Rekrytering
        • National Institutes of Health
        • Huvudutredare:
          • Elizabeth Kang, MD
        • Kontakt:
        • Underutredare:
          • Harry Malech, MD
        • Underutredare:
          • Suk See DeRavin, MD
        • Underutredare:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 90095
        • Avslutad
        • Children's Hospital Boston

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

6 månader och äldre (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

(Del A & B)

  • Manliga X-CGD-patienter > 23 månaders ålder
  • Molekylär diagnos bekräftad genom DNA-sekvensering och stödd av laboratoriebevis för frånvaro eller minskning av > 95 % av den biokemiska aktiviteten av NADPH-oxidas
  • Minst en tidigare, pågående eller refraktär allvarlig infektion och/eller inflammatoriska komplikationer som kräver sjukhusvistelse trots konventionell terapi
  • Ingen 10/10 HLA-matchad givare tillgänglig efter första sökning av NMDP-register
  • Ingen samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)-1 eller -2, hepatit B-virus eller hepatit C-virus, adenovirus, parvovirus B 19 eller toxoplasmos, eller aktiv infektion med CMV
  • Skriftligt informerat samtycke för vuxen patient och samtycke för pediatriska försökspersoner som är sju år eller äldre.
  • Förälder/vårdnadshavare och, i förekommande fall, barns undertecknade samtycke/samtycke

Exklusions kriterier:

  • Ålder < 23 månader
  • 10/10 HLA identisk (A,B,C,DR,DQ) familj eller obesläktad eller navelsträngsblodgivare såvida det inte anses finnas en oacceptabel risk förknippad med en allogen procedur
  • Kontraindikation för leukaferes eller benmärgsskörd (anemi Hb

  • Lämplig organfunktion enligt nedan måste observeras inom 8 veckor efter inträde i denna prövning.

    1. Hematologiska

      1. Anemi (hemoglobin < 8 g/dL).
      2. Neutropeni (absolut antal granulocyter
      3. Trombocytopeni (trombocytantal < 150 000/mm3).
      4. PT eller PTT > 2X de övre normalgränserna (patienter med en korrigerbar brist kontrollerad på medicin kommer inte att uteslutas).
      5. Cytogenetiska avvikelser som är kända för att vara associerade med hematopoetisk defekt på perifert blod eller benmärg.

    2. Infektiös

      a. Bevis på samtidig infektion med HIV-1, HIV-2, hepatit B, Hepatit C, adenovirus, parvovirus B19, toxoplasmos. CMV-infektion är tillåten så länge som infektionen är under kontroll.

    3. Lung

      a. Vilande O2-mättnad genom pulsoximetri < 90 % på rumsluft.

    4. Hjärt

      1. Onormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerar hjärtpatologi.
      2. Okorrigerad medfödd hjärtmissbildning med klinisk symtomatologi.
      3. Aktiv hjärtsjukdom, inklusive kliniska tecken på kronisk hjärtsvikt, cyanos, hypotoni.
      4. Dålig hjärtfunktion, vilket framgår av LV ejektionsfraktion < 40 % på ekokardiogram.

    5. Neurologisk

      1. Signifikant neurologisk abnormitet vid undersökning.
      2. Okontrollerad anfallsstörning.

    6. Njur

      1. Njurinsufficiens: serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl, eller ≥ 3+ proteinuri.
      2. Onormalt serumnatrium, kalium, kalcium, magnesium, fosfat i grad III eller IV enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.

    7. Lever/GI:

      1. Serumtransaminaser > 5X den övre normalgränsen (ULN).
      2. Serumbilirubin > 2X ULN.
      3. Serumglukos > 1,5x ULN.

    8. Onkologisk

      a. Bevis på aktiv malign sjukdom

    9. Allmän

      1. Förväntad överlevnad < 6 månader
      2. Stor medfödd anomali
      3. Ej kvalificerad för autolog HSCT enligt kriterierna på den kliniska platsen.
      4. Kontraindikation för administrering av konditionerande läkemedel. (Känd känslighet för Busulfan)
      5. Administrering av gamma-interferon inom 30 dagar före infusion av transducerade, autologa CD34+-celler.
      6. Deltagande i ett annat experimentellt terapeutiskt protokoll inom 6 månader före baslinjen och under studieperioden.
      7. Testade positivt (definitivt) för närvaron av flera typer (2 eller fler) av antikroppar mot trombocyter.
      8. Alla andra tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet eller följsamhet eller skulle hindra patienten från framgångsrikt slutförande av studien.
      9. Patient/förälder/vårdnadshavare kan eller vill inte följa protokollkraven.

Del B Ytterligare uteslutningskriterier:

  • Patienter >12 år vid inskrivning
  • Patienter ≤12 år med en kroppsvikt >40 kg vid inskrivningen

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Lentiviral G1XCGD genterapi, del A
Transplantation med autologa CD34+ stamceller korrigerade med X1XCGD lentiviral vektor efter myeloreduktiv konditionering
Biologisk: Lentiviral G1XCGD genterapi

Undersökningsprodukten är patientspecifik och motsvarar autologa CD34+-celler transducerade ex vivo med G1XCGD-vektorn i sin slutliga suspension. Utgångsmaterialen som används för framställningen av undersökningsprodukten består av den virala vektorn och patientens CD34+-celler.

G1XCGD-vektorn används för att transducera autologa CD34+-celler ex vivo. Dessa transducerade celler fryses sedan och en alikvot testas och karakteriseras med avseende på kvalitet. Om cellprodukten klarar frisättningskriterierna tinas den vid sängen och infunderas i patienten efter att patienten har fått myelo-ablativ konditionering. Cell-/produktdosen kommer att bestå av minst 3 x 10^6 celler per kg kroppsvikt transducerad ex vivo med 1 x 10^8 IG/mL lentiviral vektor för att uppnå > 0,3 integrerade kopior per cell.

Andra namn:
  • G1XCGD (pCCLChimGp91/VSVg lentiviral vektor)
Experimentell: Lentiviral G1XCGD genterapi, del B
Transplantation med autologa CD34+ stamceller korrigerade med X1XCGD lentiviral vektor efter modifierad myeloreduktiv konditionering inklusive ökad övervakning och räddningsbehandling
Biologisk: Lentiviral G1XCGD genterapi

Undersökningsprodukten är patientspecifik och motsvarar autologa CD34+-celler transducerade ex vivo med G1XCGD-vektorn i sin slutliga suspension. Utgångsmaterialen som används för framställningen av undersökningsprodukten består av den virala vektorn och patientens CD34+-celler.

G1XCGD-vektorn används för att transducera autologa CD34+-celler ex vivo. Dessa transducerade celler fryses sedan och en alikvot testas och karakteriseras med avseende på kvalitet. Om cellprodukten klarar frisättningskriterierna tinas den vid sängen och infunderas i patienten efter att patienten har fått myelo-ablativ konditionering. Cell-/produktdosen kommer att bestå av minst 3 x 10^6 celler per kg kroppsvikt transducerad ex vivo med 1 x 10^8 IG/mL lentiviral vektor för att uppnå > 0,3 integrerade kopior per cell.

Andra namn:
  • G1XCGD (pCCLChimGp91/VSVg lentiviral vektor)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Incidensen av biverkningar bedömd av CTCAE v4
Tidsram: upp till 2 år
Registrera kliniskt signifikanta biverkningar, laboratorieavvikelser, övervaka övergripande biverkningar för studien som helhet, inklusive allvarliga biverkningar
upp till 2 år
Mätning av andelen försökspersoner som har ≥ 10 % oxidaspositiva granulocyter
Tidsram: Vid månad 12 efter transplantation
Oxidaspositiva granulocyter för varje individ kommer att bedömas med DHR-flödescytometri
Vid månad 12 efter transplantation

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Koncentration av gp91-protein producerat som svar på den korrigerade genen
Tidsram: upp till 2 år
Vi kommer att leta efter förekomsten av gp91-antikroppar i blodet
upp till 2 år
Karakterisering av läkemedelsproduktens immunfenotyp
Tidsram: upp till 2 år
Olika lymfocytundergrupper med flödescytometri
upp till 2 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

University of California, Los Angeles

Samarbetspartners

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Utredare

  • Studiestol: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • Huvudutredare: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

29 oktober 2015

Primärt slutförande (Beräknad)

1 december 2026

Avslutad studie (Beräknad)

1 december 2028

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

4 september 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

4 september 2014

Första postat (Beräknad)

9 september 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

18 november 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

16 november 2023

Senast verifierad

1 november 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Resultaten kommer att publiceras i vetenskaplig litteratur när försöket är avslutat och dataanalys är gjord.

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Granulomatös sjukdom, kronisk, X-länkad

Kliniska prövningar på Lentiviral G1XCGD genterapi

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Estonia

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera