Étude de la thérapie génique à l'aide d'un vecteur lentiviral pour traiter la maladie granulomateuse chronique liée à l'X
Une étude en deux parties, de phase I/II, non randomisée, multicentrique et ouverte sur le G1XCGD (cellules CD34+ transduites par un vecteur lentiviral) chez des patients atteints de maladie granulomateuse chronique liée à l'X
La maladie granulomateuse chronique (CGD) est un trouble d'immunodéficience héréditaire qui résulte de défauts qui empêchent les globules blancs de tuer efficacement les bactéries, les champignons et d'autres micro-organismes. L'inflammation granulomateuse chronique peut compromettre les organes vitaux et représenter une morbidité supplémentaire. On pense que la CGD affecte environ 1 personne sur 200 000, bien que l'incidence réelle puisse être plus élevée en raison du sous-diagnostic des phénotypes plus légers.
Les premières approches de thérapie génique dans la X-CGD ont montré qu'une thérapie génique efficace nécessite un conditionnement de la moelle osseuse (BM) avec une chimiothérapie pour faire de la place pour que les cellules génétiquement modifiées puissent se greffer. Ces études ont démontré que la transplantation de cellules souches génétiquement modifiées conduisait à la production de globules blancs capables d'éliminer les infections existantes. Cependant, certains essais utilisant des vecteurs rétroviraux dérivés de souris ont été compliqués par le développement d'une myélodysplasie et d'une croissance des cellules sanguines de type leucémique. Cet essai évaluera un nouveau vecteur lentiviral qui pourrait être en mesure de corriger le défaut, mais qui présente un risque beaucoup plus faible de complication.
Cette étude est un essai clinique de phase I/II prospectif, non contrôlé et non randomisé en deux parties visant à évaluer l'innocuité, la faisabilité et l'efficacité de la thérapie génique cellulaire chez les patients atteints de maladie granulomateuse chronique à l'aide d'une greffe de cellules CD34+ de moelle osseuse autologues transduites ex vivo par le vecteur lentiviral G1XCGD contenant le gène CGD humain. Les principaux objectifs comprennent l'évaluation de la sécurité et l'évaluation de l'efficacité par reconstitution biochimique et fonctionnelle dans la descendance des cellules greffées et la stabilité à 12 mois. Les objectifs secondaires comprennent l'évaluation de l'efficacité clinique, l'évaluation longitudinale de l'effet clinique en termes d'immunité accrue contre les infections bactériennes et fongiques, la transduction de cellules hématopoïétiques CD34 + de patients X-CGD par transfert de gène ex vivo médié par des lentivirus et l'évaluation de la cinétique et de la stabilité de la greffe. . Environ 3 à 6 patients seront traités par site avec un objectif de 16 patients au total à traiter avec le vecteur lentiviral G1XCGD.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le produit thérapeutique à évaluer est des cellules souches hématopoïétiques (CSH) CD34+ autologues modifiées par transduction ex vivo à l'aide du vecteur lentiviral pCCLchimGP91WPRE (G1XCGD Modified Autologous BM CD34 cells) contenant le gène CGD humain. Le vecteur lentiviral G1XCGD est un vecteur lentiviral auto-inactivant de 3e génération qui dirige l'expression de gp91phox à partir d'une forme optimisée en codons du gène CYBB préférentiellement vers les cellules myéloïdes, avec un WPRE modifié (PRE4).
G1XCGD est un vecteur lentiviral (LV) intégratif, à réplication défectueuse et auto-inactivant (SIN) dérivé du VIH, avec une séquence muté de l'élément régulateur post-transcriptionnel (WPRE) du virus de l'hépatite Woodchuck. Un vecteur LV dérivé du VIH-1 a été choisi en fonction de ses propriétés naturelles : ils sont génétiquement stables, s'intègrent de manière permanente dans le génome des cellules transduites et assurent une expression génique à long terme in vitro et in vivo. La transduction des Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) avec un tel LV peut être réalisée après une pré-activation limitée des cellules dans des cultures de courte durée avec des cytokines, dans des conditions compatibles avec la préservation des capacités d'auto-renouvellement de ces cellules. Ces propriétés rendent ces LV adaptées aux stratégies de thérapie génique ex-vivo utilisant les HSC.
Le provirus G1XCGD comprend un promoteur chimère conçu pour réguler l'expression du transgène dans les cellules myéloïdes et un transgène appelé GP91 (également connu sous le nom de CYBB), qui est une séquence d'ADNc à codons optimisés du gène CYBB humain également connu sous le nom de gène GP91-PHOX ou NOX2. Le promoteur est un élément chimère synthétique créé par la fusion de régions flanquantes minimales en 5' de c-Fes et de cathepsine G. La cathepsine G est une sérine protéase stockée dans les granules azurophiles des granulocytes neutrophiles. Une partie du promoteur chimérique contient des sites de liaison pour les facteurs de transcription myéloïdes C/EBP et PU.1 de la région en amont du site d'initiation de la transcription du gène de la cathepsine G. L'autre partie du promoteur chimérique est une séquence c-Fes humaine qui a été ajoutée pour améliorer l'activité du promoteur de la cathepsine G dans les cellules granulocytaires. Le promoteur chimérique résultant est capable de i) réguler l'expression du transgène GP91 dans les cellules myéloïdes de manière spécifique, et ii) de restaurer efficacement l'activité NADPH-oxydase dans les granulocytes, comme rapporté par Santilli et al. (Santilli et al., 2011) et confirmé dans des études précliniques menées avec le vecteur G1XCGD. Le transgène GP91 code pour le cytochrome b-245 de 570 acides aminés, un polypeptide bêta de 91 kD également connu sous le nom de sous-unité catalytique de la NADPH-oxydase gp91-phox, ou chaîne lourde du cytochrome b-245, ou protéine gp91-phox.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Augustine Fernandes, PhD
- Numéro de téléphone: 310-267-4948
- E-mail: AFernandes@mednet.ucla.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Caroline Y Kuo, MD
- Numéro de téléphone: 310-794-1940
- E-mail: ckuo@mednet.ucla.edu
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- Complété
- University of California, Los Angeles (UCLA)
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Recrutement
- National Institutes of Health
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Chercheur principal:
- Elizabeth Kang, MD
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Contact:
- Elizabeth Kang, MD
- Numéro de téléphone: 301-402-7567
- E-mail: ekang@niaid.nih.gov
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Sous-enquêteur:
- Harry Malech, MD
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Sous-enquêteur:
- Suk See DeRavin, MD
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Sous-enquêteur:
- Sung-Yun Pai, MD
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 90095
- Complété
- Children's Hospital Boston
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
(Partie A et B)
- Patients masculins X-CGD âgés de plus de 23 mois
- Diagnostic moléculaire confirmé par séquençage de l'ADN et étayé par des preuves de laboratoire d'absence ou de réduction > 95 % de l'activité biochimique de la NADPH-oxydase
- Au moins une infection grave antérieure, en cours ou réfractaire et/ou des complications inflammatoires nécessitant une hospitalisation malgré un traitement conventionnel
- Aucun donneur compatible HLA 10/10 disponible après la recherche initiale dans les registres du NMDP
- Pas de co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) -1 ou -2, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, l'adénovirus, le parvovirus B 19 ou la toxoplasmose, ou une infection active par le CMV
- Consentement éclairé écrit pour le patient adulte et consentement pour les sujets pédiatriques de sept ans ou plus.
- Parent/tuteur et, le cas échéant, consentement/assentiment signé de l'enfant
Critère d'exclusion:
- Âge < 23 mois
- 10/10 Famille HLA identique (A,B,C,DR,DQ) ou donneur non apparenté ou de sang de cordon, sauf s'il est jugé qu'il existe un risque inacceptable associé à une procédure allogénique
- Contre-indication à la leucaphérèse ou au prélèvement de moelle osseuse (anémie Hb
Le fonctionnement approprié des organes, tel que décrit ci-dessous, doit être observé dans les 8 semaines suivant l'entrée dans cet essai.
Hématologique
- Anémie (hémoglobine < 8 g/dL).
- Neutropénie (nombre absolu de granulocytes
- Thrombocytopénie (numération plaquettaire < 150 000/mm3).
- PT ou PTT > 2X les limites supérieures de la normale (les patients avec un déficit corrigible contrôlé par médication ne seront pas exclus).
- Anomalies cytogénétiques connues pour être associées à un défaut hématopoïétique sur le sang périphérique ou la moelle osseuse.
Infectieux
un. Preuve de co-infection avec le VIH-1, le VIH-2, l'hépatite B, l'hépatite C, l'adénovirus, le parvovirus B19, la toxoplasmose. L'infection à CMV est autorisée tant que l'infection est sous contrôle.
Pulmonaire
un. Saturation en O2 au repos par oxymétrie de pouls < 90 % à l'air ambiant.
Cardiaque
- Électrocardiogramme (ECG) anormal indiquant une pathologie cardiaque.
- Malformation cardiaque congénitale non corrigée avec symptomatologie clinique.
- Maladie cardiaque active, y compris signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive, cyanose, hypotension.
- Mauvaise fonction cardiaque comme en témoigne la fraction d'éjection du VG < 40 % à l'échocardiogramme.
Neurologique
- Anomalie neurologique significative à l'examen.
- Trouble convulsif incontrôlé.
Rénal
- Insuffisance rénale : créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dl, ou protéinurie ≥ 3+.
- Na, potassium, calcium, magnésium, phosphate sériques anormaux de grade III ou IV selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0.
Hépatique/GI :
- Transaminases sériques > 5X la limite supérieure de la normale (LSN).
- Bilirubine sérique > 2X LSN.
- Glycémie > 1,5x LSN.
Oncologique
un. Preuve de maladie maligne active
Général
- Espérance de survie < 6 mois
- Anomalie congénitale majeure
- Inéligible à la GCSH autologue selon les critères du site clinique.
- Contre-indication à l'administration de médicaments de conditionnement. (sensibilité connue au Busulfan)
- Administration d'interféron gamma dans les 30 jours précédant la perfusion de cellules CD34+ autologues transduites.
- Participation à un autre protocole thérapeutique expérimental dans les 6 mois précédant l'inclusion et pendant la période d'étude.
- Testé positif (définitif) pour la présence de plusieurs types (2 ou plus) d'anticorps antiplaquettaires.
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la sécurité ou la conformité du patient ou empêcherait le patient de mener à bien l'étude.
- Patient/parent/tuteur incapable ou refusant de se conformer aux exigences du protocole.
Partie B Critères d'exclusion supplémentaires :
- Patients > 12 ans à l'inscription
- Patients ≤ 12 ans avec un poids corporel> 40 kg à l'inscription
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie génique lentivirale G1XCGD, partie A
Transplantation avec des cellules souches CD34+ autologues corrigées avec le vecteur lentiviral X1XCGD après conditionnement myéloréducteur
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Le produit expérimental est patient-spécifique et correspond à des cellules CD34+ autologues transduites ex vivo avec le vecteur G1XCGD dans leur suspension finale. Les matières premières utilisées pour la production du produit expérimental sont constituées du vecteur viral et des cellules CD34+ du patient. Le vecteur G1XCGD est utilisé pour transduire des cellules CD34+ autologues ex vivo. Ces cellules transduites sont ensuite congelées et une aliquote testée et caractérisée pour sa qualité. Si le produit cellulaire satisfait aux critères de libération, il est décongelé au chevet du patient et infusé au patient après que celui-ci a reçu un conditionnement myélo-ablatif. La dose de cellules/produit consistera en au moins 3 x 10^6 cellules par kg de poids corporel transduites ex vivo avec 1 x 10^8 IG/mL de vecteur lentiviral pour obtenir > 0,3 copies intégrées par cellule.
Autres noms:
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Expérimental: Thérapie génique lentivirale G1XCGD, partie B
Transplantation avec des cellules souches CD34+ autologues corrigées avec le vecteur lentiviral X1XCGD après conditionnement myéloréducteur modifié incluant une surveillance accrue et un traitement de secours
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Le produit expérimental est patient-spécifique et correspond à des cellules CD34+ autologues transduites ex vivo avec le vecteur G1XCGD dans leur suspension finale. Les matières premières utilisées pour la production du produit expérimental sont constituées du vecteur viral et des cellules CD34+ du patient. Le vecteur G1XCGD est utilisé pour transduire des cellules CD34+ autologues ex vivo. Ces cellules transduites sont ensuite congelées et une aliquote testée et caractérisée pour sa qualité. Si le produit cellulaire satisfait aux critères de libération, il est décongelé au chevet du patient et infusé au patient après que celui-ci a reçu un conditionnement myélo-ablatif. La dose de cellules/produit consistera en au moins 3 x 10^6 cellules par kg de poids corporel transduites ex vivo avec 1 x 10^8 IG/mL de vecteur lentiviral pour obtenir > 0,3 copies intégrées par cellule.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'incidence des événements indésirables évaluée par le CTCAE v4
Délai: jusqu'à 2 ans
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Enregistrer les événements indésirables cliniquement significatifs, les anomalies de laboratoire, surveiller les événements indésirables globaux pour l'étude dans son ensemble, y compris les événements indésirables graves
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jusqu'à 2 ans
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Mesure du pourcentage de sujets qui ont ≥ 10 % de granulocytes positifs à l'oxydase
Délai: Au mois 12 après la greffe
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Les granulocytes positifs à l'oxydase pour chaque sujet seront évalués par cytométrie en flux DHR
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Au mois 12 après la greffe
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration de protéine gp91 produite en réponse au gène corrigé
Délai: jusqu'à 2 ans
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On recherchera la présence d'anticorps gp91 dans le sang
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jusqu'à 2 ans
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Caractérisation de l'immunophénotype du produit médicamenteux
Délai: jusqu'à 2 ans
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Différents sous-ensembles de lymphocytes utilisant la cytométrie en flux
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jusqu'à 2 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
- Chercheur principal: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Santilli G, Almarza E, Brendel C, Choi U, Beilin C, Blundell MP, Haria S, Parsley KL, Kinnon C, Malech HL, Bueren JA, Grez M, Thrasher AJ. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):122-32. doi: 10.1038/mt.2010.226. Epub 2010 Oct 26.
- Brendel C, Rothe M, Santilli G, Charrier S, Stein S, Kunkel H, Abriss D, Muller-Kuller U, Gaspar B, Modlich U, Galy A, Schambach A, Thrasher AJ, Grez M. Non-Clinical Efficacy and Safety Studies on G1XCGD, a Lentiviral Vector for Ex Vivo Gene Therapy of X-Linked Chronic Granulomatous Disease. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018 Jun;29(2):69-79. doi: 10.1089/humc.2017.245. Epub 2018 Apr 17.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Attributs de la maladie
- Maladies hématologiques
- Maladies génétiques, innées
- Maladies génétiques liées à l'X
- Troubles leucocytaires
- Dysfonctionnement bactéricide des phagocytes
- Maladie chronique
- Granulome
- Maladie granulomateuse, chronique
Autres numéros d'identification d'étude
- G1XCGD
- 2P01HL073104 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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