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X-연관 만성 육아종증 치료를 위한 렌티바이러스 벡터를 이용한 유전자 치료법 연구

2023년 11월 16일 업데이트: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

X-연관 만성 육아종성 질환 환자의 G1XCGD(렌티바이러스 벡터 형질도입 CD34+ 세포)에 대한 2부, I/II상, 비무작위, 다기관, 공개 라벨 연구

만성 육아종증(CGD)은 백혈구가 박테리아, 진균 및 기타 미생물을 효과적으로 죽이는 것을 방해하는 결함으로 인해 발생하는 유전성 면역결핍 질환입니다. 만성 육아종성 염증은 중요한 장기를 손상시키고 추가 이환율을 설명할 수 있습니다. CGD는 200,000명 중 약 1명에 영향을 미치는 것으로 생각되지만 실제 발병률은 경미한 표현형의 과소 진단으로 인해 더 높을 수 있습니다.

X-CGD의 첫 번째 유전자 치료 접근법은 효과적인 유전자 치료가 유전자 변형 세포가 생착할 수 있는 공간을 만들기 위해 화학 요법과 함께 골수(BM) 컨디셔닝이 필요하다는 것을 보여주었습니다. 이 연구는 유전자 변형 줄기 세포의 이식이 기존 감염을 제거할 수 있는 백혈구 생산으로 이어졌다는 것을 입증했습니다. 그러나 마우스 유래 레트로바이러스 벡터를 사용한 일부 시험은 골수이형성증 및 백혈병 유사 혈액 세포 성장으로 인해 복잡해졌습니다. 이 시험은 결함을 교정할 수 있지만 합병증 위험이 훨씬 낮은 새로운 렌티바이러스 벡터를 평가할 것입니다.

이 연구는 외부에서 형질도입된 자가 골수 CD34+ 세포의 이식을 사용하여 만성 육아종증 환자에서 세포 유전자 요법의 안전성, 타당성 및 효능을 평가하기 위한 2부작, 전향적, 비대조, 비무작위 I/II 임상 시험입니다. 인간 CGD 유전자를 포함하는 G1XCGD 렌티바이러스 벡터에 의한 생체 내. 1차 목표는 이식된 세포의 자손에서 생화학적 및 기능적 재구성에 의한 안전성 평가 및 효능 평가와 12개월에서의 안정성을 포함합니다. 2차 목표에는 임상 효능 평가, 세균 및 진균 감염에 대한 면역 강화 측면에서 임상 효과의 종적 평가, 생체 외 렌티바이러스 매개 유전자 전달에 의한 X-CGD 환자의 CD34+ 조혈 세포 형질도입, 생착 동역학 및 안정성 평가가 포함됩니다. . 총 16명의 환자가 G1XCGD 렌티바이러스 벡터로 치료받는 것을 목표로 사이트당 대략 3-6명의 환자가 치료될 것입니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

평가할 치료제는 인간 CGD 유전자를 포함하는 pCCLchimGP91WPRE 렌티바이러스 벡터(G1XCGD 변형 자가 BM CD34 세포)를 사용하여 체외 형질도입에 의해 변형된 자가 CD34+ 조혈 줄기 세포(HSC)입니다. G1XCGD 렌티바이러스 벡터는 변형된 WPRE(PRE4)가 있는 골수 세포보다 우선적으로 CYBB 유전자의 코돈 최적화된 형태로부터 gp91phox 발현을 유도하는 3세대 자가 불활성화 렌티바이러스 벡터입니다.

G1XCGD는 변형된 Woodchuck 간염 바이러스 WPRE(Posttranscriptional Regulatory Element) 서열이 있는 통합 3세대 복제 결함 자가 불활성화(SIN) HIV 유래 렌티바이러스(LV) 벡터입니다. HIV-1에서 파생된 LV 벡터는 LV 자연 특성과 관련하여 선택되었습니다. 유전적으로 안정적이고 형질도입된 세포의 게놈에 영구적으로 통합되며 시험관 내 및 생체 내에서 장기간 유전자 발현을 제공합니다. 이러한 LV로 조혈 줄기 세포(HSC)의 형질도입은 이들 세포의 자가 재생 능력의 보존과 호환되는 조건에서 사이토카인을 사용한 단기 배양에서 세포의 제한된 사전 활성화 후에 달성될 수 있습니다. 이러한 특성으로 인해 이러한 LV는 HSC를 사용하는 생체 외 유전자 치료 전략에 적합합니다.

G1XCGD 프로바이러스는 골수 세포에서 도입유전자 발현을 조절하도록 설계된 키메라 프로모터와 GP91(CYBB라고도 함)이라는 도입유전자를 포함하며, 이는 GP91-PHOX 또는 NOX2 유전자로도 알려진 인간 CYBB 유전자의 코돈 최적화 cDNA 서열입니다. 프로모터는 c-Fes와 Cathepsin G 최소 5'-플랭킹 영역의 융합에 의해 생성된 합성 키메라 요소입니다. Cathepsin G는 호중구 과립구의 아주로필 과립에 저장된 세린 프로테아제입니다. 키메라 프로모터의 일부는 Cathepsin G 유전자의 전사 시작 부위의 업스트림 영역에서 골수성 전사 인자 C/EBP 및 PU.1에 대한 결합 부위를 포함합니다. 키메라 프로모터의 다른 부분은 과립구 세포에서 Cathepsin G 프로모터 활성을 향상시키기 위해 추가된 인간 c-Fes 서열입니다. 생성된 키메라 프로모터는 Santilli et al. (Santilli et al., 2011) 및 G1XCGD 벡터로 수행된 전임상 연구에서 확인되었습니다. GP91 이식유전자는 NADPH-산화효소 촉매 서브유닛 gp91-phox 또는 시토크롬 b-245 중쇄 또는 gp91-phox 단백질로도 알려진 91kD 베타 폴리펩티드인 570개 아미노산 시토크롬 b-245를 암호화합니다.

연구 유형

중재적

등록 (추정된)

16

단계

  • 2 단계
  • 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

  • 미국
    • California
      • Los Angeles, California, 미국, 90095
        • 완전한
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, 미국, 20892
        • 모병
        • National Institutes of Health
        • 수석 연구원:
          • Elizabeth Kang, MD
        • 연락하다:
        • 부수사관:
          • Harry Malech, MD
        • 부수사관:
          • Suk See DeRavin, MD
        • 부수사관:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, 미국, 90095
        • 완전한
        • Children's Hospital Boston

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

6개월 이상 (어린이, 성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

(파트 A & B)

  • 남성 X-CGD 환자 > 23개월
  • DNA 시퀀싱에 의해 확인되고 NADPH-옥시다제의 생화학적 활성의 95% 초과 또는 감소에 대한 실험실 증거에 의해 뒷받침되는 분자 진단
  • 기존의 치료에도 불구하고 입원을 요하는 이전, 진행 중 또는 불응성 중증 감염 및/또는 염증 합병증이 적어도 한 번
  • NMDP 레지스트리의 초기 검색 후 10/10 HLA 일치 기증자가 없습니다.
  • 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-1 또는 -2, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스 B19 또는 톡소플라스마증과의 동시 감염 또는 CMV의 활동성 감염 없음
  • 성인 환자에 대한 서면 동의서 및 7세 이상의 소아 환자에 대한 동의서.
  • 부모/보호자 및 해당하는 경우 자녀의 서명된 동의/동의서

제외 기준:

  • 연령 < 23개월
  • 10/10 HLA 동일(A,B,C,DR,DQ) 가족 또는 비혈연 또는 제대혈 기증자
  • 백혈구 성분채집술 또는 골수 채취에 대한 금기(빈혈 Hb

  • 아래에 설명된 적절한 장기 기능은 이 시험에 들어간 후 8주 이내에 관찰되어야 합니다.

    1. 혈액학

      1. 빈혈(헤모글로빈 < 8g/dL).
      2. 호중구 감소증(절대 과립구 수
      3. 혈소판 감소증(혈소판 수 < 150,000/mm3).
      4. PT 또는 PTT > 정상 상한치의 2배(약물로 조절되는 교정 가능한 결핍이 있는 환자는 제외되지 않음).
      5. 말초 혈액 또는 골수의 조혈 결함과 관련이 있는 것으로 알려진 세포 유전학적 이상.

    2. 전염성

      ㅏ. HIV-1, HIV-2, B형 간염, C형 간염, 아데노바이러스, 파보바이러스 B19, 톡소플라스마증과의 동시 감염 증거. CMV 감염은 감염이 통제되는 한 허용됩니다.

    3. 폐

      ㅏ. 맥박 산소 측정법에 의한 휴식 O2 포화도 < 90% 실내 공기.

    4. 심장병 환자

      1. 심장 병리를 나타내는 비정상적인 심전도(EKG).
      2. 임상 증상이 있는 교정되지 않은 선천성 심장 기형.
      3. 울혈성 심부전, 청색증, 저혈압의 임상적 증거를 포함한 활동성 심장 질환.
      4. 심초음파에서 좌심실 박출률 < 40%로 입증되는 불량한 심장 기능.

    5. 신경학

      1. 검사상 유의미한 신경학적 이상.
      2. 조절되지 않는 발작 장애.

    6. 신장

      1. 신부전: 혈청 크레아티닌 ≥ 1.5mg/dl 또는 ≥ 3+ 단백뇨.
      2. CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0에 따라 등급 III 또는 IV의 비정상적인 혈청 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인산염.

    7. 간/GI:

      1. 혈청 트랜스아미나제 > 정상 상한치(ULN)의 5배.
      2. 혈청 빌리루빈 > 2X ULN.
      3. 혈청 포도당 > 1.5x ULN.

    8. 종양학

      ㅏ. 활성 악성 질환의 증거

    9. 일반적인

      1. 예상 생존 < 6개월
      2. 주요 선천성 기형
      3. 임상 현장의 기준에 따라 자가 조혈 모세포 이식에 적합하지 않습니다.
      4. 컨디셔닝 약물 투여에 대한 금기. (Busulfan에 대한 알려진 민감성)
      5. 형질도입된 자가 CD34+ 세포 주입 전 30일 이내에 감마-인터페론 투여.
      6. 기준선 전 6개월 이내 및 연구 기간 동안 또 다른 실험적 치료 프로토콜에 참여.
      7. 여러 유형(2개 이상)의 항혈소판 항체 존재에 대해 양성(확정) 검사를 받았습니다.
      8. 연구자의 의견에 따라 환자의 안전 또는 순응도를 손상시킬 수 있거나 환자가 성공적인 연구 완료를 방해할 수 있는 기타 모든 상태.
      9. 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 없거나 준수하지 않으려는 환자/부모/보호자.

파트 B 추가 제외 기준:

  • 등록 시 12세 이상의 환자
  • 등록 시 체중이 >40kg인 12세 이하의 환자

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 렌티바이러스 G1XCGD 유전자 요법, 파트 A
골수 감소 컨디셔닝 후 X1XCGD 렌티바이러스 벡터로 교정된 자가 CD34+ 줄기 세포로 이식
생물학적: 렌티바이러스 G1XCGD 유전자 치료

연구 제품은 환자 특이적이며 최종 현탁액에 G1XCGD 벡터를 사용하여 체외에서 형질도입된 자가 CD34+ 세포에 해당합니다. 연구 제품 생산에 사용되는 출발 물질은 바이러스 벡터와 환자의 CD34+ 세포로 구성됩니다.

G1XCGD 벡터는 자가 CD34+ 세포를 생체 외에서 형질도입하는 데 사용됩니다. 그런 다음 이러한 형질도입된 세포를 동결하고 분취량을 테스트하고 품질을 특성화합니다. 세포 제품이 방출 기준을 통과하면 침대 옆에서 해동하여 환자가 골수 절제 컨디셔닝을 받은 후 환자에게 주입합니다. 세포/제품 용량은 1 x 10^8 IG/mL의 렌티바이러스 벡터로 체외에서 형질도입된 체중 kg당 최소 3 x 10^6 세포로 구성되어 세포당 > 0.3 통합 사본을 달성합니다.

다른 이름들:
  • G1XCGD(pCCLChimGp91/VSVg 렌티바이러스 벡터)
실험적: 렌티바이러스 G1XCGD 유전자 요법, 파트 B
증가된 모니터링 및 구조 치료를 포함하는 수정된 골수 감소 컨디셔닝 후 X1XCGD 렌티바이러스 벡터로 교정된 자가 CD34+ 줄기 세포 이식
생물학적: 렌티바이러스 G1XCGD 유전자 치료

연구 제품은 환자 특이적이며 최종 현탁액에 G1XCGD 벡터를 사용하여 체외에서 형질도입된 자가 CD34+ 세포에 해당합니다. 연구 제품 생산에 사용되는 출발 물질은 바이러스 벡터와 환자의 CD34+ 세포로 구성됩니다.

G1XCGD 벡터는 자가 CD34+ 세포를 생체 외에서 형질도입하는 데 사용됩니다. 그런 다음 이러한 형질도입된 세포를 동결하고 분취량을 테스트하고 품질을 특성화합니다. 세포 제품이 방출 기준을 통과하면 침대 옆에서 해동하여 환자가 골수 절제 컨디셔닝을 받은 후 환자에게 주입합니다. 세포/제품 용량은 1 x 10^8 IG/mL의 렌티바이러스 벡터로 체외에서 형질도입된 체중 kg당 최소 3 x 10^6 세포로 구성되어 세포당 > 0.3 통합 사본을 달성합니다.

다른 이름들:
  • G1XCGD(pCCLChimGp91/VSVg 렌티바이러스 벡터)

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
CTCAE v4에 의해 평가된 부작용 발생률
기간: 최대 2년
임상적으로 유의미한 부작용, 검사실 이상을 기록하고 심각한 부작용을 포함하여 전체 연구에 대한 전반적인 부작용을 모니터링합니다.
최대 2년
산화효소 양성 과립구가 10% 이상인 피험자의 백분율 측정
기간: 이식 후 12개월에
각 피험자에 대한 옥시다아제 양성 과립구는 DHR 유동 세포 계측법으로 평가됩니다.
이식 후 12개월에

기타 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
수정된 유전자에 반응하여 생성된 gp91 단백질의 농도
기간: 최대 2년
우리는 혈액에서 gp91 항체의 존재를 찾을 것입니다
최대 2년
약물 제품 면역 표현형의 특성
기간: 최대 2년
유동 세포 계측법을 사용한 다양한 림프구 하위 집합
최대 2년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

University of California, Los Angeles

협력자

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

수사관

  • 연구 의자: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • 수석 연구원: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2015년 10월 29일

기본 완료 (추정된)

2026년 12월 1일

연구 완료 (추정된)

2028년 12월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2014년 9월 4일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2014년 9월 4일

처음 게시됨 (추정된)

2014년 9월 9일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2023년 11월 18일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2023년 11월 16일

마지막으로 확인됨

2023년 11월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (미국 NIH 보조금/계약)

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

실험이 완료되고 데이터 분석이 완료되면 결과가 과학 문헌에 게시됩니다.

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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