Studio della terapia genica utilizzando un vettore lentivirale per il trattamento della malattia granulomatosa cronica legata all'X
Uno studio in aperto in due parti, di fase I/II, non randomizzato, multicentrico, su G1XCGD (cellule CD34+ trasdotte da vettore lentivirale) in pazienti con malattia granulomatosa cronica legata all'X
La malattia granulomatosa cronica (CGD) è una malattia ereditaria da immunodeficienza che deriva da difetti che impediscono ai globuli bianchi di uccidere efficacemente batteri, funghi e altri microrganismi. L'infiammazione granulomatosa cronica può compromettere gli organi vitali e causare ulteriore morbilità. Si pensa che la CGD colpisca circa 1 persona su 200.000, anche se l'incidenza reale potrebbe essere più alta a causa della sottodiagnosi dei fenotipi più lievi.
I primi approcci di terapia genica nell'X-CGD hanno dimostrato che una terapia genica efficace richiede il condizionamento del midollo osseo (BM) con la chemioterapia per fare spazio all'innesto delle cellule modificate dal gene. Questi studi hanno dimostrato che il trapianto di cellule staminali geneticamente modificate ha portato alla produzione di globuli bianchi che potrebbero eliminare le infezioni esistenti. Tuttavia, alcuni studi che utilizzavano vettori retrovirali derivati dal topo sono stati complicati dallo sviluppo di mielodisplasia e dalla crescita simile alla leucemia delle cellule del sangue. Questo studio valuterà un nuovo vettore lentivirale che potrebbe essere in grado di correggere il difetto, ma ha un rischio molto più basso di complicanze.
Questo studio è uno studio clinico in due parti, prospettico, non controllato, non randomizzato di fase I/II per valutare la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia della terapia genica cellulare in pazienti con malattia granulomatosa cronica mediante trapianto di cellule CD34+ autologhe del midollo osseo trasdotte ex vivo dal vettore lentivirale G1XCGD contenente il gene CGD umano. Gli obiettivi primari includono la valutazione della sicurezza e la valutazione dell'efficacia mediante ricostituzione biochimica e funzionale nella progenie di cellule innestate e stabilità a 12 mesi. Gli obiettivi secondari includono la valutazione dell'efficacia clinica, la valutazione longitudinale dell'effetto clinico in termini di aumento dell'immunità contro le infezioni batteriche e fungine, la trasduzione di cellule ematopoietiche CD34+ da pazienti X-CGD mediante trasferimento genico mediato da lentivirus ex vivo e la valutazione della cinetica e della stabilità dell'attecchimento . Saranno trattati circa 3-6 pazienti per sito con un obiettivo di 16 pazienti totali da trattare con il vettore lentivirale G1XCGD.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il prodotto terapeutico da valutare sono le cellule staminali ematopoietiche (HSC) autologhe CD34+ modificate mediante trasduzione ex vivo utilizzando il vettore lentivirale pCCLchimGP91WPRE (G1XCGD Modified Autologous BM CD34 cells) contenente il gene CGD umano. Il vettore lentivirale G1XCGD è un vettore lentivirale autoinattivante di terza generazione che dirige l'espressione di gp91phox da una forma ottimizzata per codone del gene CYBB preferenzialmente alle cellule mieloidi, con un WPRE modificato (PRE4).
G1XCGD è un vettore lentivirale (LV) derivato dall'HIV integrativo, replicativo-difettoso, autoinattivante (SIN) di terza generazione, con una sequenza WPRE (Posttransscriptional Regulatory Element) del virus dell'epatite Woodchuck mutata. Un vettore LV derivato dall'HIV-1 è stato scelto rispetto alle proprietà naturali LV: sono geneticamente stabili, si integrano permanentemente nel genoma delle cellule trasdotte e forniscono un'espressione genica a lungo termine in vitro e in vivo. La trasduzione di cellule staminali ematopoietiche (HSC) con tale LV può essere ottenuta dopo una limitata preattivazione delle cellule in colture a breve termine con citochine, in condizioni compatibili con la conservazione delle capacità di autorinnovamento di queste cellule. Queste proprietà rendono questi LV adatti per strategie di terapia genica ex-vivo utilizzando HSC.
Il provirus G1XCGD include un promotore chimerico progettato per regolare l'espressione del transgene nelle cellule mieloidi e un transgene chiamato GP91 (noto anche come CYBB), che è una sequenza di cDNA ottimizzata per il codone del gene CYBB umano noto anche come gene GP91-PHOX o NOX2. Il promotore è un elemento chimerico sintetico creato dalla fusione di c-Fes e Catepsina G regioni minime fiancheggianti 5'. La catepsina G è una serina proteasi immagazzinata nei granuli azzurrofili dei granulociti neutrofili. Parte del promotore chimerico contiene siti di legame per i fattori di trascrizione mieloide C/EBP e PU.1 dalla regione a monte del sito di inizio della trascrizione del gene Cathepsin G. L'altra parte del promotore chimerico è una sequenza umana di c-Fes che è stata aggiunta per potenziare l'attività del promotore della catepsina G nelle cellule granulocitiche. Il promotore chimerico risultante è in grado di i) regolare l'espressione del transgene GP91 nelle cellule mieloidi in modo specifico e ii) ripristinare efficacemente l'attività della NADPH-ossidasi nei granulociti, come riportato da Santilli et al. (Santilli et al., 2011) e confermato in studi preclinici condotti con il vettore G1XCGD. Il transgene GP91 codifica per il citocromo b-245 di 570 amminoacidi, un polipeptide beta di 91 kD noto anche come subunità catalitica della NADPH-ossidasi gp91-phox, o catena pesante del citocromo b-245, o proteina gp91-phox.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 90095
- Children's Hospital Boston
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
(Parte A e B)
- Pazienti maschi X-CGD > 23 mesi di età
- Diagnosi molecolare confermata dal sequenziamento del DNA e supportata da prove di laboratorio per assenza o riduzione > 95% dell'attività biochimica della NADPH-ossidasi
- Almeno una grave infezione e/o complicanze infiammatorie precedenti, in corso o refrattarie che richiedono il ricovero in ospedale nonostante la terapia convenzionale
- Nessun donatore compatibile con HLA 10/10 disponibile dopo la ricerca iniziale dei registri NMDP
- Nessuna co-infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o -2, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C, adenovirus, parvovirus B 19 o toxoplasmosi o infezione attiva da CMV
- Consenso informato scritto per paziente adulto e assenso per soggetti pediatrici di età pari o superiore a sette anni.
- Consenso/assenso firmato dal genitore/tutore e, se del caso, dal minore
Criteri di esclusione:
- Età < 23 mesi
- Famiglia 10/10 HLA identica (A,B,C,DR,DQ) o donatore di sangue del cordone o non imparentato a meno che non si ritenga che vi sia un rischio inaccettabile associato a una procedura allogenica
- Controindicazione per leucaferesi o prelievo di midollo osseo (anemia Hb
Entro 8 settimane dall'inizio di questo studio deve essere osservata una funzione organica appropriata, come descritto di seguito.
Ematologico
- Anemia (emoglobina < 8 g/dL).
- Neutropenia (conta assoluta dei granulociti
- Trombocitopenia (conta piastrinica < 150.000/mm3).
- PT o PTT > 2 volte i limiti superiori della norma (i pazienti con un deficit correggibile controllato con farmaci non saranno esclusi).
- Anomalie citogenetiche note per essere associate a difetto ematopoietico nel sangue periferico o nel midollo osseo.
Infettivo
un. Evidenza di co-infezione da HIV-1, HIV-2, epatite B, epatite C, adenovirus, parvovirus B19, toxoplasmosi. L'infezione da CMV è consentita purché l'infezione sia sotto controllo.
Polmonare
un. Saturazione di O2 a riposo mediante pulsossimetria <90% in aria ambiente.
Cardiaco
- Elettrocardiogramma anormale (ECG) che indica patologia cardiaca.
- Malformazione cardiaca congenita non corretta con sintomatologia clinica.
- Malattia cardiaca attiva, inclusa evidenza clinica di insufficienza cardiaca congestizia, cianosi, ipotensione.
- Scarsa funzionalità cardiaca come evidenziato dalla frazione di eiezione del ventricolo sinistro <40% all'ecocardiogramma.
Neurologico
- Significativa anomalia neurologica all'esame obiettivo.
- Disturbo convulsivo incontrollato.
Renale
- Insufficienza renale: creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl, o ≥ 3+ proteinuria.
- Anomalie sieriche di sodio, potassio, calcio, magnesio, fosfato di grado III o IV secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0.
Epatico/GI:
- Transaminasi sieriche > 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
- Bilirubina sierica > 2X ULN.
- Glicemia sierica > 1,5x ULN.
Oncologico
un. Evidenza di malattia maligna attiva
Generale
- Sopravvivenza attesa < 6 mesi
- Anomalia congenita maggiore
- Non idoneo per HSCT autologo in base ai criteri presso il centro clinico.
- Controindicazione alla somministrazione di farmaci condizionanti. (sensibilità nota al Busulfan)
- Somministrazione di gamma-interferone entro 30 giorni prima dell'infusione di cellule CD34+ autologhe trasdotte.
- - Partecipazione a un altro protocollo terapeutico sperimentale entro 6 mesi prima del basale e durante il periodo di studio.
- Test positivo (definitivo) per la presenza di più tipi (2 o più) di anticorpi antipiastrinici.
- Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza o la compliance del paziente o precluderebbe al paziente il completamento con successo dello studio.
- Paziente/genitore/tutore incapace o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo.
Parte B Ulteriori criteri di esclusione:
- Pazienti di età >12 anni al momento dell'arruolamento
- Pazienti di età ≤12 anni con peso corporeo >40 kg al momento dell'arruolamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Terapia genica lentivirale G1XCGD, parte A
Trapianto con cellule staminali CD34+ autologhe corrette con vettore lentivirale X1XCGD dopo condizionamento mieloriduttivo
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Il prodotto sperimentale è paziente-specifico e corrisponde a cellule CD34+ autologhe trasdotte ex vivo con il vettore G1XCGD nella loro sospensione finale. I materiali di partenza utilizzati per la produzione del prodotto sperimentale sono costituiti dal vettore virale e dalle cellule CD34+ del paziente. Il vettore G1XCGD viene utilizzato per trasdurre cellule CD34+ autologhe ex vivo. Queste cellule trasdotte vengono quindi congelate e un'aliquota testata e caratterizzata per la qualità. Se il prodotto cellulare soddisfa i criteri di rilascio, viene scongelato al capezzale e infuso nel paziente dopo che il paziente ha ricevuto il condizionamento mielo-ablativo. La dose cellula/prodotto consisterà in almeno 3 x 10^6 cellule per kg di peso corporeo trasdotte ex vivo con 1 x 10^8 IG/mL di vettore lentivirale per ottenere > 0,3 copie integrate per cellula.
Altri nomi:
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Sperimentale: Terapia genica lentivirale G1XCGD, parte B
Trapianto con cellule staminali CD34+ autologhe corrette con il vettore lentivirale X1XCGD dopo condizionamento mieloriduttivo modificato, compreso un aumento del monitoraggio e del trattamento di salvataggio
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Il prodotto sperimentale è paziente-specifico e corrisponde a cellule CD34+ autologhe trasdotte ex vivo con il vettore G1XCGD nella loro sospensione finale. I materiali di partenza utilizzati per la produzione del prodotto sperimentale sono costituiti dal vettore virale e dalle cellule CD34+ del paziente. Il vettore G1XCGD viene utilizzato per trasdurre cellule CD34+ autologhe ex vivo. Queste cellule trasdotte vengono quindi congelate e un'aliquota testata e caratterizzata per la qualità. Se il prodotto cellulare soddisfa i criteri di rilascio, viene scongelato al capezzale e infuso nel paziente dopo che il paziente ha ricevuto il condizionamento mielo-ablativo. La dose cellula/prodotto consisterà in almeno 3 x 10^6 cellule per kg di peso corporeo trasdotte ex vivo con 1 x 10^8 IG/mL di vettore lentivirale per ottenere > 0,3 copie integrate per cellula.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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L'incidenza di eventi avversi valutati da CTCAE v4
Lasso di tempo: fino a 2 anni
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Registrare eventi avversi clinici significativi, anomalie di laboratorio, monitorare gli eventi avversi complessivi per lo studio nel suo insieme, inclusi gli eventi avversi gravi
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fino a 2 anni
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Misurazione della percentuale di soggetti che hanno ≥ 10% di granulociti ossidasi positivi
Lasso di tempo: Al mese 12 dopo il trapianto
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I granulociti ossidasi positivi per ciascun soggetto saranno valutati mediante citometria a flusso DHR
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Al mese 12 dopo il trapianto
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Concentrazione della proteina gp91 prodotta in risposta al gene corretto
Lasso di tempo: fino a 2 anni
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Cercheremo la presenza di anticorpi gp91 nel sangue
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fino a 2 anni
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Caratterizzazione dell'immunofenotipo del farmaco
Lasso di tempo: fino a 2 anni
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Diversi sottoinsiemi di linfociti mediante citometria a flusso
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fino a 2 anni
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles
- Investigatore principale: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Santilli G, Almarza E, Brendel C, Choi U, Beilin C, Blundell MP, Haria S, Parsley KL, Kinnon C, Malech HL, Bueren JA, Grez M, Thrasher AJ. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):122-32. doi: 10.1038/mt.2010.226. Epub 2010 Oct 26.
- Brendel C, Rothe M, Santilli G, Charrier S, Stein S, Kunkel H, Abriss D, Muller-Kuller U, Gaspar B, Modlich U, Galy A, Schambach A, Thrasher AJ, Grez M. Non-Clinical Efficacy and Safety Studies on G1XCGD, a Lentiviral Vector for Ex Vivo Gene Therapy of X-Linked Chronic Granulomatous Disease. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018 Jun;29(2):69-79. doi: 10.1089/humc.2017.245. Epub 2018 Apr 17.
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattia cronica
- Attributi della malattia
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie del sistema immunitario
- Disturbi dei leucociti
- Malattie ematologiche
- Sindromi da deficit immunologico
- Malattie linfatiche
- Malattie linfoproliferative
- Malattie genetiche, legate all'X
- Disfunzione battericida dei fagociti
- Malattia granulomatosa, cronica
- Granulomi
Altri numeri di identificazione dello studio
- G1XCGD
- 2P01HL073104 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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