Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Studie av genterapi ved bruk av en lentiviral vektor for å behandle X-koblet kronisk granulomatøs sykdom

1. mai 2025 oppdatert av: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

En todelt, fase I/II, ikke-randomisert, multisenter, åpen studie av G1XCGD (Lentiviral Vector Transduced CD34+ Cells) hos pasienter med X-koblet kronisk granulomatøs sykdom

Kronisk granulomatøs sykdom (CGD) er en arvelig immunsviktsykdom som skyldes defekter som hindrer hvite blodlegemer i å effektivt drepe bakterier, sopp og andre mikroorganismer. Kronisk granulomatøs betennelse kan kompromittere vitale organer og forklare ytterligere sykelighet. CGD antas å påvirke omtrent 1 av 200 000 personer, selv om den reelle forekomsten kan være høyere på grunn av underdiagnostisering av mildere fenotyper.

De første genterapitilnærmingene i X-CGD har vist at effektiv genterapi krever benmargskondisjonering (BM) med kjemoterapi for å gi plass til at de genmodifiserte cellene kan transplanteres. Disse studiene viste at transplantasjon av genmodifiserte stamceller førte til produksjon av hvite blodceller som kunne fjerne eksisterende infeksjoner. Imidlertid ble noen forsøk med mus-avledede retrovirale vektorer komplisert av utviklingen av myelodysplasi og leukemi-lignende vekst av blodceller. Denne studien vil evaluere en ny lentiviral vektor som kan være i stand til å korrigere defekten, men har mye lavere risiko for komplikasjonen.

Denne studien er en todelt, prospektiv ikke-kontrollert, ikke-randomisert fase I/II klinisk studie for å vurdere sikkerheten, gjennomførbarheten og effekten av cellulær genterapi hos pasienter med kronisk granulomatøs sykdom ved bruk av transplantasjon av autologe benmargs-CD34+-celler transdusert ex. vivo av G1XCGD lentiviral vektor som inneholder det humane CGD-genet. Primære mål inkluderer evaluering av sikkerhet og evaluering av effekt ved biokjemisk og funksjonell rekonstituering i avkom av podede celler og stabilitet ved 12 måneder. Sekundære mål inkluderer evaluering av klinisk effekt, longitudinell evaluering av klinisk effekt når det gjelder forsterket immunitet mot bakteriell og soppinfeksjon, transduksjon av CD34+ hematopoietiske celler fra X-CGD-pasienter ved ex vivo lentivirus-mediert genoverføring, og evaluering av engraftment kinetikk og stabilitet . Omtrent 3-6 pasienter vil bli behandlet per sted med et mål om totalt 16 pasienter som skal behandles med G1XCGD lentiviral vektor.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Det terapeutiske produktet som skal evalueres er autologe CD34+ hematopoietiske stamceller (HSC) modifisert ved ex vivo transduksjon ved bruk av pCCLchimGP91WPRE lentiviral vektor (G1XCGD modifiserte autologe BM CD34-celler) som inneholder det humane CGD-genet. G1XCGD lentiviral vektor er en 3. generasjons selvinaktiverende lentiviral vektor som styrer gp91phox-ekspresjon fra en kodonoptimalisert form av CYBB-genet fortrinnsvis til myeloide celler, med en modifisert WPRE (PRE4).

G1XCGD er en integrerende, 3. generasjons replikasjonsdefekt, selvinaktiverende (SIN) HIV-avledet Lentiviral (LV) vektor, med en mutert Woodchuck hepatitt virus Posttranscriptional Regulatory Element (WPRE) sekvens. En LV-vektor avledet fra HIV-1 er valgt med hensyn til LV naturlige egenskaper: de er genetisk stabile, integreres permanent i genomet til transduserte celler og gir langsiktig genuttrykk in vitro og in vivo. Transduksjonen av hematopoietiske stamceller (HSC) med slik LV kan oppnås etter begrenset forhåndsaktivering av cellene i korttidskulturer med cytokiner, under forhold som er forenlige med bevaring av selvfornyende kapasiteten til disse cellene. Disse egenskapene gjør disse LV egnet for ex-vivo genterapistrategier ved bruk av HSC.

G1XCGD provirus inkluderer en kimær promoter designet for å regulere transgenekspresjonen i myeloide celler og et transgen kalt GP91 (også kjent som CYBB), som er en kodonoptimalisert cDNA-sekvens av det humane CYBB-genet også kjent som GP91-PHOX eller NOX2-genet. Promotoren er et syntetisk kimært element skapt ved fusjon av c-Fes og Cathepsin G minimale 5'-flankerende regioner. Cathepsin G er en serinprotease lagret i de azurofile granulene til nøytrofile granulocytter. En del av den kimære promoteren inneholder bindingsseter for myeloide transkripsjonsfaktorer C/EBP og PU.1 fra oppstrømsregionen til transkripsjonsstartstedet til Cathepsin G-genet. Den andre delen av den kimære promoteren er en human c-Fes-sekvens som er tilsatt for å øke Cathepsin G-promoteraktiviteten i granulocytiske celler. Den resulterende kimære promoteren er i stand til å i) regulere ekspresjonen av GP91-transgenet i myeloide celler på en spesifikk måte, og ii) å effektivt gjenopprette NADPH-oksidaseaktivitet i granulocytter, som rapportert av Santilli et al. (Santilli et al., 2011) og bekreftet i prekliniske studier utført med G1XCGD-vektoren. GP91-transgenet koder for 570 aminosyre cytokrom b-245, et 91 kD beta-polypeptid som også er kjent som den katalytiske NADPH-oksidase-underenheten gp91-phox, eller cytokrom b-245 tungkjede, eller gp91-phox-protein.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 90095
        • Children's Hospital Boston

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 år og eldre (Barn, Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

(Del A og B)

  • Mannlige X-CGD-pasienter > 23 måneder
  • Molekylær diagnose bekreftet av DNA-sekvensering og støttet av laboratoriebevis for fraværende eller reduksjon > 95 % av den biokjemiske aktiviteten til NADPH-oksidase
  • Minst én tidligere, pågående eller refraktær alvorlig infeksjon og/eller inflammatoriske komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse til tross for konvensjonell terapi
  • Ingen 10/10 HLA-matchet giver tilgjengelig etter innledende søk i NMDP-registre
  • Ingen samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)-1 eller -2, hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus, adenovirus, parvovirus B 19 eller toksoplasmose, eller aktiv infeksjon med CMV
  • Skriftlig informert samtykke for voksen pasient, og samtykke for pediatriske personer syv år eller eldre.
  • Foreldre/foresatte og eventuelt barnets signerte samtykke/samtykke

Ekskluderingskriterier:

  • Alder < 23 måneder
  • 10/10 HLA identisk (A,B,C,DR,DQ) familie eller ubeslektet eller navlestrengsblodgiver med mindre det anses å være en uakseptabel risiko forbundet med en allogen prosedyre
  • Kontraindikasjon for leukaferese eller benmargshøsting (anemi Hb

  • Hensiktsmessig organfunksjon som skissert nedenfor må observeres innen 8 uker etter inntreden i denne studien.

    1. Hematologisk

      1. Anemi (hemoglobin < 8 g/dL).
      2. Nøytropeni (absolutt antall granulocytter
      3. Trombocytopeni (blodplateantall < 150 000/mm3).
      4. PT eller PTT > 2X øvre grense for normalen (pasienter med en korrigerbar mangel kontrollert på medisiner vil ikke bli ekskludert).
      5. Cytogenetiske abnormiteter kjent for å være assosiert med hematopoietisk defekt på perifert blod eller benmarg.

    2. Smittsomt

      en. Bevis for samtidig infeksjon med HIV-1, HIV-2, hepatitt B, Hepatitt C, adenovirus, parvovirus B19, toksoplasmose. CMV-infeksjon er tillatt så lenge infeksjonen er under kontroll.

    3. Pulmonal

      en. Hvilende O2-metning ved pulsoksymetri < 90 % på romluft.

    4. Hjerte

      1. Unormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerer hjertepatologi.
      2. Ukorrigert medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi.
      3. Aktiv hjertesykdom, inkludert kliniske bevis på kongestiv hjertesvikt, cyanose, hypotensjon.
      4. Dårlig hjertefunksjon som vist ved LV ejeksjonsfraksjon < 40 % på ekkokardiogram.

    5. Nevrologisk

      1. Betydelig nevrologisk abnormitet ved undersøkelse.
      2. Ukontrollert anfallsforstyrrelse.

    6. Nyre

      1. Nyreinsuffisiens: serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl, eller ≥ 3+ proteinuri.
      2. Unormalt serumnatrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfat i grad III eller IV etter Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0.

    7. Lever/GI:

      1. Serumtransaminaser > 5X øvre normalgrense (ULN).
      2. Serumbilirubin > 2X ULN.
      3. Serumglukose > 1,5x ULN.

    8. Onkologisk

      en. Bevis på aktiv ondartet sykdom

    9. Generell

      1. Forventet overlevelse < 6 måneder
      2. Stor medfødt anomali
      3. Ikke kvalifisert for autolog HSCT etter kriteriene på det kliniske stedet.
      4. Kontraindikasjon for administrering av kondisjoneringsmedisin. (Kjent følsomhet for Busulfan)
      5. Administrering av gamma-interferon innen 30 dager før infusjon av transduserte, autologe CD34+-celler.
      6. Deltakelse i en annen eksperimentell terapeutisk protokoll innen 6 måneder før baseline og i løpet av studieperioden.
      7. Testet positivt (definitivt) for tilstedeværelse av flere typer (2 eller flere) anti-blodplate-antistoffer.
      8. Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere sikkerheten eller etterlevelsen til pasienten eller som vil hindre pasienten fra vellykket gjennomføring av studien.
      9. Pasient/foreldre/foresatte kan eller ikke vil overholde protokollkravene.

Del B Ytterligere eksklusjonskriterier:

  • Pasienter >12 år ved innskrivning
  • Pasienter ≤12 år med kroppsvekt >40 kg ved registrering

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Lentiviral G1XCGD genterapi, del A
Transplantasjon med autologe CD34+ stamceller korrigert med X1XCGD lentiviral vektor etter myeloreduktiv kondisjonering
Biologisk: Lentiviral G1XCGD genterapi

Undersøkelsesproduktet er pasientspesifikk og tilsvarer autologe CD34+-celler transdusert ex vivo med G1XCGD-vektoren i deres endelige suspensjon. Utgangsmaterialene som brukes til produksjon av undersøkelsesproduktet består av virusvektoren og pasientens CD34+-celler.

G1XCGD-vektoren brukes til å transdusere autologe CD34+-celler ex vivo. Disse transduserte cellene fryses deretter, og en alikvot testes og karakteriseres for kvalitet. Hvis celleproduktet oppfyller frigjøringskriteriene, tines det ved sengen og infunderes i pasienten etter at pasienten har fått myelo-ablativ kondisjonering. Celle/produktdosen vil bestå av minst 3 x 10^6 celler per kg kroppsvekt transdusert ex vivo med 1 x 10^8 IG/mL lentiviral vektor for å oppnå > 0,3 integrerte kopier per celle.

Andre navn:
  • G1XCGD (pCCLChimGp91/VSVg lentiviral vektor)
Eksperimentell: Lentiviral G1XCGD genterapi, del B
Transplantasjon med autologe CD34+ stamceller korrigert med X1XCGD lentiviral vektor etter modifisert myeloreduktiv kondisjonering inkludert økt overvåking og redningsbehandling
Biologisk: Lentiviral G1XCGD genterapi

Undersøkelsesproduktet er pasientspesifikk og tilsvarer autologe CD34+-celler transdusert ex vivo med G1XCGD-vektoren i deres endelige suspensjon. Utgangsmaterialene som brukes til produksjon av undersøkelsesproduktet består av virusvektoren og pasientens CD34+-celler.

G1XCGD-vektoren brukes til å transdusere autologe CD34+-celler ex vivo. Disse transduserte cellene fryses deretter, og en alikvot testes og karakteriseres for kvalitet. Hvis celleproduktet oppfyller frigjøringskriteriene, tines det ved sengen og infunderes i pasienten etter at pasienten har fått myelo-ablativ kondisjonering. Celle/produktdosen vil bestå av minst 3 x 10^6 celler per kg kroppsvekt transdusert ex vivo med 1 x 10^8 IG/mL lentiviral vektor for å oppnå > 0,3 integrerte kopier per celle.

Andre navn:
  • G1XCGD (pCCLChimGp91/VSVg lentiviral vektor)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomsten av uønskede hendelser vurdert av CTCAE v4
Tidsramme: opptil 2 år
Registrer klinisk signifikante bivirkninger, laboratorieavvik, overvåk generelle bivirkninger for studien som helhet, inkludert alvorlige bivirkninger
opptil 2 år
Måler prosentandelen av forsøkspersoner som har ≥ 10 % oksidasepositive granulocytter
Tidsramme: Ved måned 12 etter transplantasjon
Oksidasepositive granulocytter for hvert individ vil bli vurdert ved DHR flowcytometri
Ved måned 12 etter transplantasjon

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Konsentrasjon av gp91-protein produsert som respons på det korrigerte genet
Tidsramme: opptil 2 år
Vi vil se etter tilstedeværelsen av gp91-antistoffer i blod
opptil 2 år
Karakterisering av legemiddelproduktets immunfenotype
Tidsramme: opptil 2 år
Ulike lymfocyttundersett ved bruk av flowcytometri
opptil 2 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University of California, Los Angeles

Samarbeidspartnere

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Etterforskere

  • Studiestol: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles
  • Hovedetterforsker: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

29. oktober 2015

Primær fullføring (Faktiske)

1. september 2024

Studiet fullført (Faktiske)

1. desember 2024

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

4. september 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

4. september 2014

Først lagt ut (Antatt)

9. september 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

2. mai 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

1. mai 2025

Sist bekreftet

1. mai 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

IPD-planbeskrivelse

Resultatene vil bli publisert i vitenskapelig litteratur når forsøket er fullført og dataanalyse er utført.

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere