Genová terapie kmenových buněk pro srpkovitou anémii
Klinická výzkumná studie autologní transplantace kmenových buněk pro srpkovitou anémii (SCD) s použitím CD34+ buněk periferní krve modifikovaných lentivirovým vektorem Lenti/G-βAS3-FB
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Srpkovitá anémie (SCD) postihuje ~ 90 000 lidí v USA, kteří trpí významným neurologickým poškozením, poškozením plic a ledvin, stejně jako epizodami závažné chronické bolesti, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Zatímco současné léčebné terapie SCD mohou snížit krátkodobou morbiditu, nevyhnutelné progresivní zhoršování funkce orgánů vede k významnému snížení kvality zdraví s časnou úmrtností. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) může být přínosem pro pacienty s SCD tím, že poskytuje zdroj pro celoživotní produkci normálních červených krvinek. Alogenní HSCT je však omezena dostupností dobře spárovaných dárců a imunologickými komplikacemi, zejména u více než 80 % pacientů, kterým chybí HLA-identický sourozenecký dárce. Autologní HSCT s použitím vlastních kmenových buněk periferní krve pacienta, které byly korigovány přenosem modifikovaného lidského beta-globinového genu, který inhibuje polymeraci HbS (genová terapie kmenovými buňkami), může poskytnout lepší terapeutickou alternativu, protože by se vyhnula imunologickým komplikacím a dárcovská omezení alogenní HSCT.
Bude zařazeno až 6 subjektů s SCD, které splňují kritéria způsobilosti pro závažnost onemocnění a přiměřenost orgánových funkcí.
Po informovaném souhlasu budou zapsané subjekty prověřeny, aby se potvrdila plná způsobilost k účasti. Před odběrem a transplantací kmenových buněk bude podán režim chronické transfuze červených krvinek. Subjekty podstoupí odběr kmenových buněk z periferní krve za použití plerixaforové mobilizace a aferézy. Část jejich kmenových buněk bude kryokonzervována jako „záložní“ a zbývající část se použije k přípravě genově modifikovaného konečného buněčného produktu: autologních CD34+ buněk periferní krve transdukovaných ex vivo lentivirovým vektorem Lenti/G-βAS3-FB k expresi genu proti srpkovitému (βAS3). Subjekt dostane před infuzí genově modifikovaných buněk cytoredukci dřeně busulfanem. Období sledování bude zahrnovat počáteční 2 roky aktivního sledování, kdy budou subjekty sledovány v intervalech ne delších než 3 měsíce, po kterém bude následovat nabídka k zápisu do dlouhodobé následné studie během 3. 15.
Primárními cíli studie fáze I je posouzení bezpečnosti a proveditelnosti, se sekundárními cíli posouzení účinnosti (přihojení, exprese genu βAS3-globinu a účinky na funkci červených krvinek a klinické hematologické parametry a parametry onemocnění).
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ ÚČASTNÍKA
- Věk ≥18 podle doby zápisu
- Diagnóza SCD dokumentovaná genetickou analýzou (S/S, S/β-talasémie-nula)
- Nesmí mít lékařsky způsobilého a dostupného HLA-identického sourozeneckého dárce nebo nepříbuzného dárce s odpovídající alelou 10/10 (během jednoho roku před sklizní) (nebo odmítá mít alogenní HSCT)
Neadekvátní klinická odpověď na hydroxymočovinu (HU), definovaná jako kterýkoli z následujících výsledků, při léčbě HU po dobu alespoň 3 měsíců:
- 2 nebo více akutních krizí srpkovité bolesti vyžadující hospitalizaci
- žádné zvýšení Hb > 1,5 gm/dl oproti výchozí hodnotě před HU nebo vyžaduje transfuzi k udržení Hb > 6,0 g/dl
- Má epizodu akutního hrudního syndromu definovanou jako vývoj nové plicní alveolární konsolidace zahrnující alespoň jeden kompletní plicní segment spojený s akutními příznaky včetně: horečky > 38,5, bolesti na hrudi, tachypnoe, mezižeberních retrakce, rozšíření nosu, použití pomocných dýchacích svalů sípání, chroptění nebo kašel, které nelze připsat astmatu nebo bronchiolitidě) v období předchozích dvou let před zařazením do studie. K akutnímu hrudnímu syndromu došlo i přes adekvátní podpůrná opatření.
- Nebo lékařské rozhodnutí pro jinou terapii (např. chronický transfuzní program), nebo odmítnutí subjektu užívat HU.
- Před odběrem PBSC musí být pacient mimo HU alespoň 30 dní (+/- 5 dní).
Musí mít jednu nebo více z následujících klinických komplikací prokazujících závažnost onemocnění:
- Klinicky významná neurologická příhoda: mrtvice nebo jakýkoli deficit centrálního nervového systému trvající > 24 hodin.
- Abnormální CT hlavy nebo MRI mozku prokazující předchozí mrtvici
- Podávání pravidelných transfuzí erytrocytů po dobu 1 roku nebo déle k prevenci vazookluzivních krizí nebo jiných komplikací srpkovité anémie nebo k udržení Hb >6.
- Plicní arteriální hypertenze s trikuspidální regurgitační rychlostí > 2,5 m/s během 1 roku před zařazením
- Alespoň jedna epizoda akutního hrudního syndromu, která si vyžádala hospitalizaci, během 2 let před zařazením
- Nejméně 2 akutní krize srpkovité bolesti vyžadující hospitalizaci během 2 let před zařazením
- Těžká osteonekróza
- Anamnéza akutní daktylitidy v dětství
- Recidivující priapismus (2 nebo více epizod)
- Karnofsky výkonnostní skóre ≥60 %
KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ ÚČASTNÍKA
- Pacient má zdravotně způsobilého a dostupného HLA-identického sourozeneckého dárce nebo 10/10 alelově shodného nepříbuzného dárce (pokud neodmítne mít alogenní HSCT).
- Srdeční vyšetření: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % nebo zkracovací frakce LK < 26 % podle srdečního echokardiogramu nebo skenu MUGA nebo klinicky významné abnormality EKG.
- Špatně kontrolovaná hypertenze stanovená TK se systolickým >135 nebo diastolickým >95 mmHg navzdory léčbě.
- Plicní hodnocení: základní saturace kyslíkem < 85 % nebo DLCO < 40 % (upraveno na Hb)
- Renální hodnocení: sérový kreatinin >1,5x horní hranice normálu pro věk nebo GFR<60 ml/min/1,73 m2 do 90 dnů před odběrem PBSC.
- Jaterní hodnocení: sérový konjugovaný (přímý) bilirubin > 2x horní hranice normy pro věk podle místní laboratoře nebo ALT a AST > 5násobek horní hranice normy podle místní laboratoře během 90 dnů před odběrem PBSC.
- Hematologické hodnocení: Leukopenie (WBC < 3x103/ul) nebo neutropenie (ANC < 1,0x103/ul) nebo trombocytopenie (počet krevních destiček < 100x103/ul) během 90 dnů před odběrem PBSC.
- PT/INR nebo PTT >1,5x horní hranice normálu nebo jiné klinicky významné krvácivé poruchy do
- Železo v játrech >10 mg/g pomocí T2* MRI (do 1 roku před odběrem PBSC).
- Séropozitivita na HIV (virus lidské imunodeficience), HCV (virus hepatitidy C), HTLV-1 (lidský T-lymfotropní virus) nebo aktivní virus hepatitidy B nebo aktivní infekci CMV nebo parvovirem B19 na základě pozitivní krevní PCR.
- Těhotenství
- Pacient nesmí mít žádnou známou rakovinu nebo jiné maligní onemocnění nebo aktivní infekci CT nebo MRI hlavy, hrudníku nebo ultrazvuku břicha
- Abnormální karyotyp cytogenetickými nebo jinými vhodnými testy.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: CD34+ buňky periferní krve transdukoval vektor βAS3-FB
Jedná se o jednoramennou studii bez randomizace.
Všichni jedinci dostanou intervenci BetaAS3 lentivirovým vektorem modifikovanou autologní transplantaci kmenových buněk periferní krve.
|
CD34+ z periferní krve pacientů se srpkovitou anémií (SCD) jsou transdukovány ex-vivo lentivirovým vektorem Lenti/βAS3-FB.
Transdukované buňky jsou pak infundovány do pacienta.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení bezpečnosti
Časové okno: až 24 měsíců
|
|
až 24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Gary Schiller, MD, University of California, Los Angeles
- Studijní židle: Donald Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Lenti/βAS3-FB
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .