Terapia genética com células-tronco para doença falciforme
Estudo de Pesquisa Clínica de Transplante Autólogo de Células Tronco para Doença Falciforme (DF) Utilizando Células CD34+ de Sangue Periférico Modificadas com o Vetor Lentiviral Lenti/G-βAS3-FB
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença falciforme (DF) afeta cerca de 90.000 pessoas nos EUA que sofrem danos neurológicos, pulmonares e renais significativos, bem como episódios graves de dor crônica que afetam negativamente a qualidade de vida. Embora as terapias médicas atuais para MSC possam reduzir a morbidade a curto prazo, a inevitável deterioração progressiva da função dos órgãos resulta em uma diminuição significativa na qualidade da saúde com mortalidade precoce. O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) pode beneficiar pacientes com anemia falciforme, fornecendo uma fonte para a produção vitalícia de glóbulos vermelhos normais. No entanto, o TCTH alogênico é limitado pela disponibilidade de doadores compatíveis e complicações imunológicas, especialmente para mais de 80% dos pacientes que não possuem um doador irmão HLA idêntico. O TCTH autólogo com células-tronco do sangue periférico do próprio paciente corrigidas pela transferência de um gene modificado da beta-globina humana que inibe a polimerização da HbS (terapia gênica com células-tronco) pode ser uma melhor alternativa terapêutica, pois evitaria as complicações imunológicas e limitações do doador de HSCT alogênico.
Serão inscritos até 6 indivíduos com SCD que atendam aos critérios de elegibilidade para gravidade da doença e adequação da função do órgão.
Após o consentimento informado, os indivíduos inscritos serão selecionados para confirmar a elegibilidade total para participação. Um regime crônico de transfusões de glóbulos vermelhos será administrado antes da coleta e transplante de células-tronco. Os sujeitos serão submetidos à coleta de células-tronco do sangue periférico utilizando plerixa para mobilização e aférese. Uma parte de suas células-tronco será criopreservada como "back-up", com a parte restante usada para preparar o produto celular final modificado por gene: células CD34+ de sangue periférico autólogo transduzidas ex vivo pelo vetor lentiviral Lenti/G-βAS3-FB para expressar um gene anti-falciforme (βAS3). O sujeito receberá citorredução da medula com busulfan antes da infusão das células modificadas pelo gene. O período de acompanhamento incluirá 2 anos iniciais de acompanhamento ativo, onde os indivíduos serão vistos em intervalos não superiores a 3 meses, seguidos de oferta de inscrição em um estudo de acompanhamento de longo prazo durante os anos 3- 15.
Os objetivos principais do estudo de Fase I são avaliar a segurança e a viabilidade, com objetivos secundários para avaliar a eficácia (enxerto, expressão do gene βAS3-globina e efeitos na função dos glóbulos vermelhos e parâmetros clínicos hematológicos e da doença).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO PARTICIPANTE
- Idade ≥18 no momento da inscrição
- Diagnóstico de SCD documentado por análise genética (S/S, S/β-talassemia-zero)
- Não deve ter um doador irmão HLA idêntico e disponível do ponto de vista médico ou doador não aparentado compatível com alelo 10/10 (dentro de um ano antes da colheita) (ou se recusar a fazer um HSCT alogênico)
Resposta clínica inadequada à hidroxiureia (HU), definida como qualquer um dos seguintes desfechos, durante o uso de HU por pelo menos 3 meses:
- 2 ou mais crises agudas de dor falciforme que requerem hospitalização
- nenhum aumento na Hb >1,5 gm/dl desde a linha de base pré-HU ou requer transfusão para manter a Hb > 6,0 gm/dL
- Tem um episódio de síndrome torácica aguda definida como o desenvolvimento de uma nova consolidação alveolar pulmonar envolvendo pelo menos um segmento pulmonar completo associado a sintomas agudos, incluindo: febre >38,5, dor torácica, taquipnéia, retrações intercostais, batimento de asa de nariz, uso de músculos acessórios da respiração sibilos, estertores ou tosse não atribuível à asma ou bronquiolite) nos últimos dois anos antes da inscrição. O evento de síndrome torácica aguda ocorreu apesar das medidas de suporte adequadas.
- Ou decisão médica para outra terapia (por exemplo, programa transfusional crônico) ou recusa do sujeito em tomar HU.
- O paciente deve estar fora da HU por pelo menos 30 dias (+/- 5 dias) antes da coleta de PBSC.
Deve ter uma ou mais das seguintes complicações clínicas demonstrando a gravidade da doença:
- Evento neurológico clinicamente significativo: acidente vascular cerebral ou qualquer déficit do sistema nervoso central com duração > 24 horas.
- TC de crânio anormal ou ressonância magnética cerebral demonstrando AVC anterior
- Administração de transfusões regulares de hemácias por período igual ou superior a 1 ano para prevenir crises vaso-oclusivas ou outras complicações da doença falciforme ou para manter Hb >6.
- Hipertensão arterial pulmonar com velocidade do jato regurgitante tricúspide > 2,5 m/s no período de 1 ano antes da inscrição
- Pelo menos um episódio de síndrome torácica aguda que exigiu hospitalização, nos 2 anos anteriores à inscrição
- Pelo menos 2 crises agudas de dor falciforme exigindo hospitalização nos 2 anos anteriores à inscrição
- osteonecrose grave
- História de dactilite aguda durante a infância
- Priapismo recorrente (2 ou mais episódios)
- Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥60%
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO PARTICIPANTE
- O paciente tem um doador irmão HLA idêntico e clinicamente elegível e disponível ou doador não aparentado compatível com alelo 10/10 (a menos que se recuse a fazer um HSCT alogênico).
- Avaliação cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% ou fração de encurtamento do VE < 26% por ecocardiograma cardíaco ou MUGA ou anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas.
- Hipertensão mal controlada determinada pela PA com sistólica >135 ou diastólica >95 mmHg apesar do tratamento.
- Avaliação pulmonar: saturação basal de oxigênio <85% ou DLCO<40% (corrigida para Hb)
- Avaliação renal: creatinina sérica >1,5x limite superior do normal para idade ou TFG <60 mL/min/1,73 m2 dentro de 90 dias antes da coleta de PBSC.
- Avaliação hepática: bilirrubina conjugada sérica (direta) > 2x o limite superior do normal para a idade de acordo com o laboratório local ou ALT e AST > 5 vezes o limite superior do normal de acordo com o laboratório local dentro de 90 dias antes da coleta de PBSC.
- Avaliação hematológica: Leucopenia (WBC < 3x103/uL) ou neutropenia (ANC < 1,0x103/uL) ou trombocitopenia (contagem de plaquetas < 100x103/uL) nos 90 dias anteriores à coleta de PBSC.
- PT/INR ou PTT >1,5x limite superior do normal ou outro distúrbio hemorrágico clinicamente significativo para
- Ferro hepático >10mg/g por T2* MRI (dentro de 1 ano antes da coleta de PBSC).
- Soropositividade para HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), HCV (Vírus da Hepatite C), HTLV-1 (Vírus T-Linfotrópico Humano) ou Vírus da Hepatite B ativo, ou infecção ativa por CMV ou parvovírus B19, com base em PCR de sangue positivo.
- Gravidez
- O paciente não deve ter nenhum câncer conhecido ou outra doença maligna ou infecção ativa por TC ou RM da cabeça, tórax ou ultrassom do abdômen
- Cariótipo anormal por citogenética ou outros testes apropriados.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Células CD34+ de sangue periférico transduzidas por vetor βAS3-FB
Este é um estudo de braço único sem randomização.
Todos os indivíduos receberão a intervenção de transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico modificado por vetor lentiviral BetaAS3.
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CD34+ do sangue periférico de pacientes com doença falciforme (SCD) são transduzidos ex-vivo com o vetor lentiviral Lenti/βAS3-FB.
As células transduzidas são então infundidas no paciente.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliação de Segurança
Prazo: até 24 meses
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até 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gary Schiller, MD, University of California, Los Angeles
- Cadeira de estudo: Donald Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Lenti/βAS3-FB
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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