Terapia genica con cellule staminali per l'anemia falciforme

CRITERI DI INCLUSIONE DEI PARTECIPANTI

• Età ≥18 al momento dell'iscrizione
• Diagnosi di SCD documentata dall'analisi genetica (S/S, S/β-talassemia-zero)
• Non deve avere un donatore fratello HLA-identico e disponibile dal punto di vista medico o un donatore non imparentato con allele 10/10 (entro un anno prima del prelievo) (o rifiuta di avere un trapianto allogenico)

• Risposta clinica inadeguata all'idrossiurea (HU), definita come uno qualsiasi dei seguenti esiti, durante il trattamento con HU per almeno 3 mesi:

  • 2 o più crisi dolorose falciformi acute che richiedono il ricovero in ospedale
  • nessun aumento di Hb >1,5 gm/dl rispetto al basale pre-HU o richiede trasfusioni per mantenere Hb > 6,0 gm/dL
  • Ha un episodio di sindrome toracica acuta definita come lo sviluppo di un nuovo consolidamento alveolare polmonare che coinvolge almeno un segmento polmonare completo associato a sintomi acuti tra cui: febbre >38,5, dolore toracico, tachipnea, retrazioni intercostali, allargamento nasale, uso dei muscoli accessori della respirazione , respiro sibilante, rantoli o tosse non attribuibili ad asma o bronchiolite) nei due anni precedenti l'arruolamento. L'evento di sindrome toracica acuta si è verificato nonostante adeguate misure di assistenza di supporto.
  • O decisione medica per altra terapia (ad es. programma trasfusionale cronico), o soggetto al rifiuto di assumere HU.
• Il paziente deve essere fuori HU per almeno 30 giorni (+/- 5 giorni) prima della raccolta PBSC.

• Deve avere una o più delle seguenti complicanze cliniche che dimostrino la gravità della malattia:

  • Evento neurologico clinicamente significativo: ictus o qualsiasi deficit del sistema nervoso centrale di durata >24 ore.
  • TAC della testa anormale o risonanza magnetica cerebrale che dimostri un precedente ictus
  • Somministrazione di trasfusioni regolari di globuli rossi per un periodo uguale o superiore a 1 anno per prevenire crisi vaso-occlusive o altre complicanze dell'anemia falciforme o per mantenere Hb >6.
  • Ipertensione arteriosa polmonare con velocità del getto di rigurgito tricuspidale > 2,5 m/sec entro 1 anno prima dell'arruolamento
  • Almeno un episodio di sindrome toracica acuta che ha richiesto il ricovero in ospedale, entro i 2 anni precedenti l'arruolamento
  • Almeno 2 crisi acute di dolore falciforme che richiedono il ricovero in ospedale nei 2 anni precedenti l'arruolamento
  • Osteonecrosi grave
  • Storia di dattilite acuta durante l'infanzia
  • Priapismo ricorrente (2 o più episodi)
• Punteggio delle prestazioni Karnofsky ≥60%

CRITERI DI ESCLUSIONE DEI PARTECIPANTI

• - Il paziente ha un donatore fratello HLA-identico disponibile dal punto di vista medico o un donatore non imparentato con allele 10/10 (a meno che non rifiutino di sottoporsi a un trapianto allogenico).
• Valutazione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% o frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 26% mediante ecocardiogramma cardiaco o mediante MUGA scan o anomalie ECG clinicamente significative.
• Ipertensione scarsamente controllata come determinato dalla PA con sistolica > 135 o diastolica > 95 mmHg nonostante il trattamento.
• Valutazione polmonare: saturazione di ossigeno al basale <85% o DLCO<40% (corretta per Hb)
• Valutazione renale: creatinina sierica >1,5 volte il limite superiore della norma per età o GFR<60 mL/min/1,73 m2 entro 90 giorni prima della raccolta PBSC.
• Valutazione epatica: bilirubina sierica coniugata (diretta) > 2 volte il limite superiore della norma per l'età come da laboratorio locale o ALT e AST > 5 volte il limite superiore della norma come da laboratorio locale entro 90 giorni prima della raccolta PBSC.
• Valutazione ematologica: leucopenia (WBC < 3x103/uL) o neutropenia (ANC < 1,0x103/uL) o trombocitopenia (conta piastrinica < 100x103/uL) entro 90 giorni prima della raccolta del PBSC.
• PT/INR o PTT >1,5 volte il limite superiore del normale o altro disturbo emorragico clinicamente significativo a
• Ferro epatico >10 mg/g alla risonanza magnetica T2* (entro 1 anno prima della raccolta delle PBSC).
• Sieropositività per HIV (Human Immunodeficiency Virus), HCV (Hepatitis C Virus), HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus) o virus attivo dell'epatite B, o infezione attiva da CMV o parvovirus B19, sulla base di PCR ematica positiva.
• Gravidanza
• Il paziente non deve avere alcun cancro noto o altra malattia maligna o infezione attiva mediante TC o risonanza magnetica della testa, del torace o dell'ecografia dell'addome
• Cariotipo anormale mediante test citogenetici o altri test appropriati.