Stammzellen-Gentherapie für Sichelzellenanämie
Klinische Forschungsstudie zur autologen Stammzelltransplantation bei Sichelzellanämie (SCD) unter Verwendung von CD34+-Zellen aus peripherem Blut, die mit dem lentiviralen Vektor Lenti/G-βAS3-FB modifiziert wurden
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Sichelzellkrankheit (SCD) betrifft etwa 90.000 Menschen in den USA, die unter erheblichen neurologischen, Lungen- und Nierenschäden sowie schweren chronischen Schmerzepisoden leiden, die sich negativ auf die Lebensqualität auswirken. Während aktuelle medizinische Therapien für SCD die kurzfristige Morbidität verringern können, führt die unvermeidliche fortschreitende Verschlechterung der Organfunktion zu einer signifikanten Verschlechterung der Gesundheitsqualität mit früher Sterblichkeit. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) kann Patienten mit SCD zugute kommen, indem sie eine Quelle für die lebenslange Produktion normaler roter Blutkörperchen bereitstellt. Die allogene HSCT ist jedoch durch die Verfügbarkeit gut passender Spender und immunologische Komplikationen begrenzt, insbesondere für mehr als 80 % der Patienten, denen ein HLA-identischer Geschwisterspender fehlt. Die autologe HSZT mit patienteneigenen peripheren Blutstammzellen, die durch Übertragung eines modifizierten menschlichen Beta-Globin-Gens korrigiert wurden, das die Polymerisation des HbS hemmt (Stammzell-Gentherapie), könnte eine bessere therapeutische Alternative darstellen, da sie die immunologischen Komplikationen vermeiden würde und Spenderbeschränkungen der allogenen HSCT.
Bis zu 6 Probanden mit SCD, die die Eignungskriterien für die Schwere der Erkrankung und die Angemessenheit der Organfunktion erfüllen, werden aufgenommen.
Nach informierter Zustimmung werden die eingeschriebenen Probanden überprüft, um die volle Berechtigung zur Teilnahme zu bestätigen. Vor der Entnahme und Transplantation von Stammzellen wird eine chronische Transfusion roter Blutkörperchen durchgeführt. Die Probanden werden einer peripheren Blutstammzellenentnahme mit Plerixa zur Mobilisierung und Apherese unterzogen. Ein Teil ihrer Stammzellen wird als „Back-up“ kryokonserviert, wobei der verbleibende Teil zur Herstellung des genmodifizierten Zellendprodukts verwendet wird: autologe CD34+-Zellen aus peripherem Blut, die ex vivo durch den lentiviralen Vektor Lenti/G-βAS3-FB transduziert werden ein Anti-Sickling (βAS3)-Gen zu exprimieren. Das Subjekt erhält vor der Infusion der genmodifizierten Zellen eine Knochenmarkzytoreduktion mit Busulfan. Der Follow-up-Zeitraum umfasst zunächst 2 Jahre aktives Follow-up, in dem die Probanden in Abständen von nicht mehr als 3 Monaten untersucht werden, gefolgt von einem Angebot zur Aufnahme in eine Langzeit-Follow-up-Studie in den Jahren 3- 15.
Die primären Ziele der Phase-I-Studie sind die Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit, sekundäre Ziele sind die Bewertung der Wirksamkeit (Engraftment, βAS3-Globin-Genexpression und Auswirkungen auf die Funktion der roten Blutkörperchen sowie klinische hämatologische Parameter und Krankheitsparameter).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR TEILNEHMER
- Alter ≥18 zum Zeitpunkt der Einschreibung
- Diagnose von SCD dokumentiert durch genetische Analyse (S/S, S/β-Thalassämie-Null)
- Darf keinen medizinisch geeigneten und verfügbaren HLA-identischen Geschwisterspender oder 10/10-Allel-übereinstimmenden, nicht verwandten Spender haben (innerhalb eines Jahres vor der Ernte) (oder weigert sich, eine allogene HSCT zu haben)
Unzureichendes klinisches Ansprechen auf Hydroxyurea (HU), definiert als eines der folgenden Ergebnisse, während einer HU von mindestens 3 Monaten:
- 2 oder mehr akute Sichelschmerzkrisen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern
- kein Anstieg des Hb > 1,5 g/dl gegenüber dem Ausgangswert vor HU oder erfordert eine Transfusion, um Hb > 6,0 g/dl aufrechtzuerhalten
- Hat eine Episode eines akuten Brustsyndroms, definiert als Entwicklung einer neuen pulmonalen alveolären Konsolidierung, die mindestens ein vollständiges Lungensegment betrifft, das mit akuten Symptomen verbunden ist, einschließlich: Fieber > 38,5, Brustschmerzen, Tachypnoe, Interkostalretraktionen, Nasenflügelentzündung, Verwendung von Atemhilfsmuskeln , Keuchen, Rasseln oder Husten, die nicht auf Asthma oder Bronchiolitis zurückzuführen sind) in den letzten zwei Jahren vor der Einschreibung. Das akute Thoraxsyndrom trat trotz angemessener unterstützender Maßnahmen auf.
- Oder ärztliche Entscheidung für eine andere Therapie (z. chronisches Transfusionsprogramm) oder die Weigerung, HU einzunehmen.
- Der Patient muss vor der PBSC-Entnahme mindestens 30 Tage (+/- 5 Tage) HU-frei sein.
Muss eine oder mehrere der folgenden klinischen Komplikationen aufweisen, die den Schweregrad der Erkrankung belegen:
- Klinisch signifikantes neurologisches Ereignis: Schlaganfall oder ein Ausfall des zentralen Nervensystems, der > 24 Stunden anhält.
- Abnormales Kopf-CT oder Gehirn-MRT, das einen früheren Schlaganfall zeigt
- Verabreichung regelmäßiger Erythrozyten-Transfusionen für mindestens 1 Jahr, um vasookklusive Krisen oder andere Komplikationen der Sichelzellanämie zu verhindern oder Hb > 6 aufrechtzuerhalten.
- Pulmonale arterielle Hypertonie mit Trikuspidal-Regurgitationsstrahlgeschwindigkeit > 2,5 m/s innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung
- Mindestens eine Episode des akuten Brustsyndroms, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung
- Mindestens 2 akute Sichelschmerzkrisen, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb der 2 Jahre vor der Einschreibung erfordern
- Schwere Osteonekrose
- Geschichte der akuten Daktylitis während der Kindheit
- Wiederkehrender Priapismus (2 oder mehr Episoden)
- Karnofsky-Leistungsbewertung ≥60 %
AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR TEILNEHMER
- Der Patient hat einen medizinisch in Frage kommenden und verfügbaren HLA-identischen Geschwisterspender oder einen 10/10-Allel-übereinstimmenden, nicht verwandten Spender (es sei denn, er lehnt eine allogene HSCT ab).
- Kardiale Beurteilung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % oder LV-Verkürzungsfraktion < 26 % laut Herzechokardiogramm oder MUGA-Scan oder klinisch signifikante EKG-Anomalien.
- Schlecht kontrollierte Hypertonie, bestimmt durch Blutdruck mit systolischen >135 oder diastolischen >95 mmHg trotz Behandlung.
- Lungenauswertung: Baseline-Sauerstoffsättigung von < 85 % oder DLCO < 40 % (korrigiert für Hb)
- Nierenuntersuchung: Serum-Kreatinin > 1,5-fache Altersobergrenze oder GFR < 60 ml/min/1,73 m2 innerhalb von 90 Tagen vor der PBSC-Sammlung.
- Leberuntersuchung: Serum-konjugiertes (direktes) Bilirubin > 2x oberer Altersgrenzwert laut lokalem Labor oder ALT und AST > 5-facher oberer Normalwert laut lokalem Labor innerhalb von 90 Tagen vor PBSC-Entnahme.
- Hämatologische Untersuchung: Leukopenie (WBC < 3 x 103/uL) oder Neutropenie (ANC < 1,0 x 103/uL) oder Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 x 103/uL) innerhalb von 90 Tagen vor der PBSC-Entnahme.
- PT/INR oder PTT >1,5x Obergrenze des Normalwerts oder andere klinisch signifikante Blutungsstörung bis
- Leber-Eisen > 10 mg/g durch T2*-MRT (innerhalb von 1 Jahr vor PBSC-Sammlung).
- Seropositivität für HIV (Human Immunodeficiency Virus), HCV (Hepatitis C Virus), HTLV-1 (Human T-lymphotropes Virus) oder aktives Hepatitis B Virus oder aktive Infektion durch CMV oder Parvovirus B19, basierend auf positiver Blut-PCR.
- Schwangerschaft
- Der Patient darf keine bekannte Krebserkrankung oder andere bösartige Erkrankung oder aktive Infektion haben (CT oder MRT von Kopf, Brust oder Ultraschall des Abdomens).
- Abnormaler Karyotyp durch zytogenetische oder andere geeignete Tests.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: βAS3-FB-Vektor transduzierte periphere Blut-CD34+-Zellen
Dies ist eine einarmige Studie ohne Randomisierung.
Alle Probanden erhalten die Intervention einer BetaAS3-lentiviralen Vektor-modifizierten autologen peripheren Blutstammzelltransplantation.
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CD34+ aus dem peripheren Blut von Patienten mit Sichelzellkrankheit (SCD) werden ex-vivo mit dem lentiviralen Vektor Lenti/βAS3-FB transduziert.
Die transduzierten Zellen werden dann in den Patienten infundiert.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bewertung der Sicherheit
Zeitfenster: bis zu 24 Monate
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bis zu 24 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Gary Schiller, MD, University of California, Los Angeles
- Studienstuhl: Donald Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- Lenti/βAS3-FB
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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