Stamcelgentherapie voor sikkelcelziekte
Klinische onderzoeksstudie van autologe stamceltransplantatie voor sikkelcelziekte (SCD) met behulp van CD34+-cellen uit perifeer bloed gemodificeerd met de lenti/G-βAS3-FB lentivirale vector
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Sikkelcelziekte (SCD) treft ~90.000 mensen in de VS die lijden aan aanzienlijke neurologische, long- en nierbeschadiging, evenals ernstige chronische pijnepisoden die een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven. Hoewel de huidige medische therapieën voor SCZ de morbiditeit op korte termijn kunnen verminderen, resulteert de onvermijdelijke progressieve verslechtering van de orgaanfunctie in een significante afname van de kwaliteit van de gezondheid met vroege mortaliteit. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) kan patiënten met SCZ ten goede komen door een bron te bieden voor levenslange productie van normale rode bloedcellen. Allogene HSCT wordt echter beperkt door de beschikbaarheid van goed bij elkaar passende donoren en immunologische complicaties, vooral voor de meer dan 80% van de patiënten die geen HLA-identieke broer of zus hebben. Autologe HSCT waarbij gebruik wordt gemaakt van de eigen perifere bloedstamcellen van een patiënt die zijn gecorrigeerd door overdracht van een gemodificeerd menselijk beta-globine-gen dat de polymerisatie van het HbS remt (stamcel-gentherapie) kan een beter therapeutisch alternatief bieden, aangezien het de immunologische complicaties zou vermijden en donorbeperkingen van allogene HSCT.
Er zullen maximaal 6 proefpersonen met SCZ worden ingeschreven die voldoen aan de geschiktheidscriteria voor de ernst van de ziekte en de toereikendheid van de orgaanfunctie.
Na geïnformeerde toestemming zullen ingeschreven proefpersonen worden gescreend om te bevestigen dat ze volledig in aanmerking komen voor deelname. Een chronisch transfusieregime van rode bloedcellen zal worden gegeven voorafgaand aan het verzamelen en transplanteren van stamcellen. Proefpersonen zullen perifere bloedstamcelverzameling ondergaan met behulp van plerixafor-mobilisatie en aferese. Een deel van hun stamcellen zal worden gecryopreserveerd als "back-up", en het resterende deel zal worden gebruikt om het gen-gemodificeerde uiteindelijke cellulaire product te bereiden: autologe perifere bloed-CD34+-cellen ex vivo getransduceerd door de lenti/G-βAS3-FB lentivirale vector om een anti-sikkel (βAS3) gen tot expressie te brengen. De proefpersoon krijgt mergcytoreductie met busulfan voorafgaand aan infusie van de gen-gemodificeerde cellen. De follow-upperiode omvat een eerste actieve follow-up van 2 jaar, waarbij de proefpersonen met tussenpozen van niet meer dan 3 maanden worden gezien, gevolgd door een aanbod tot deelname aan een vervolgonderzoek op lange termijn gedurende de jaren 3- 15.
De primaire doelstellingen van de Fase I-studie zijn het beoordelen van de veiligheid en haalbaarheid, met secundaire doelstellingen om de werkzaamheid te beoordelen (implantatie, βAS3-globine-genexpressie en effecten op de functie van rode bloedcellen en klinische hematologische en ziekteparameters).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
CRITERIA VOOR INSLUITING VAN DEELNEMERS
- Leeftijd ≥18 op moment van inschrijving
- Diagnose van SCZ gedocumenteerd door genetische analyse (S/S, S/β-thalassemie-nul)
- Mag geen medisch geschikte en beschikbare HLA-identieke broer of zus donor of 10/10 allel-gematchte niet-verwante donor hebben (binnen een jaar voorafgaand aan de oogst) (of weigert een allogene HSCT te hebben)
Ontoereikende klinische respons op hydroxyurea (HU), gedefinieerd als een van de volgende uitkomsten, terwijl HU gedurende ten minste 3 maanden wordt gebruikt:
- 2 of meer acute sikkelpijncrises die ziekenhuisopname vereisen
- geen stijging van Hb >1,5 gm/dl ten opzichte van pre-HU baseline of vereist transfusie om Hb > 6,0 gm/dL te behouden
- Heeft een episode van acuut chest syndroom, gedefinieerd als de ontwikkeling van een nieuwe pulmonaire alveolaire consolidatie waarbij ten minste één volledig longsegment betrokken is, geassocieerd met acute symptomen waaronder: koorts >38,5, pijn op de borst, tachypneu, intercostale retracties, neusfakkels, gebruik van hulpademhalingsspieren piepende ademhaling, reuzel of hoest die niet te wijten is aan astma of bronchiolitis) in de voorafgaande periode van twee jaar voorafgaand aan inschrijving. Het acuut chest syndroom trad op ondanks adequate ondersteunende zorgmaatregelen.
- Of medische beslissing voor andere therapie (bijv. chronisch transfusieprogramma), of weigering van de proefpersoon om HU te nemen.
- De patiënt moet minimaal 30 dagen (+/- 5 dagen) van HU zijn voordat de PBSC-afname plaatsvindt.
Moet een of meer van de volgende klinische complicaties hebben die de ernst van de ziekte aantonen:
- Klinisch significant neurologisch voorval: beroerte of een stoornis van het centrale zenuwstelsel die langer dan 24 uur aanhoudt.
- Abnormale CT van het hoofd of MRI van de hersenen die een eerdere beroerte aantonen
- Toediening van reguliere RBC-transfusies gedurende gelijk of langer dan 1 jaar om vaso-occlusieve crises of andere complicaties van sikkelcelziekte te voorkomen of om Hb>6 te behouden.
- Pulmonale arteriële hypertensie met tricuspidalis regurgiterende jetsnelheid > 2,5 m/s binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving
- Ten minste één episode van acuut chest syndroom waarvoor ziekenhuisopname nodig was, binnen de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
- Minstens 2 acute sikkelpijncrises waarvoor ziekenhuisopname nodig was binnen de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
- Ernstige osteonecrose
- Geschiedenis van acute dactylitis tijdens de kindertijd
- Recidiverend priapisme (2 of meer episodes)
- Prestatiescore Karnofsky ≥60%
UITSLUITINGSCRITERIA DEELNEMER
- Patiënt heeft een medisch geschikte en beschikbare HLA-identieke broer of zus donor of 10/10 allel-gematchte niet-verwante donor (tenzij ze weigeren een allogene HSCT te ondergaan).
- Hartevaluatie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 40% of LV-verkortingsfractie < 26% door cardiaal echocardiogram of door MUGA-scan of klinisch significante ECG-afwijkingen.
- Slecht gecontroleerde hypertensie zoals bepaald door BP met systolische >135 of diastolische >95 mmHg ondanks behandeling.
- Longevaluatie: baseline zuurstofsaturatie van <85% of DLCO < 40% (gecorrigeerd voor Hb)
- Nierevaluatie: serumcreatinine >1,5x bovengrens van normaal voor leeftijd of GFR<60 ml/min/1,73 m2 binnen 90 dagen voorafgaand aan de PBSC-inzameling.
- Leverevaluatie: serumgeconjugeerd (direct) bilirubine > 2x bovengrens van normaal voor leeftijd volgens lokaal laboratorium of ALT en AST > 5 keer bovengrens van normaal volgens lokaal laboratorium binnen 90 dagen voorafgaand aan PBSC-afname.
- Hematologische evaluatie: leukopenie (WBC < 3x103/uL) of neutropenie (ANC < 1,0x103/uL) of trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 100x103/uL) binnen 90 dagen voorafgaand aan PBSC-verzameling.
- PT/INR of PTT >1,5x bovengrens van normaal of andere klinisch significante bloedingsstoornis
- Leverijzer >10 mg/g volgens T2* MRI (binnen 1 jaar voorafgaand aan PBSC-verzameling).
- Seropositiviteit voor HIV (Human Immunodeficiency Virus), HCV (Hepatitis C Virus), HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus), of actief Hepatitis B Virus, of actieve infectie door CMV of parvovirus B19, op basis van positieve PCR in het bloed.
- Zwangerschap
- De patiënt mag geen bekende kanker of andere kwaadaardige ziekte of actieve infectie hebben door middel van CT of MRI van het hoofd, de borstkas of echografie van de buik
- Abnormaal karyotype door cytogenetische of andere geschikte tests.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: βAS3-FB vector getransduceerde perifere bloed CD34+ cellen
Dit is een eenarmige studie zonder randomisatie.
Alle proefpersonen zullen de tussenkomst van BetaAS3 lentivirale vector-gemodificeerde autologe perifere bloedstamceltransplantatie ondergaan.
|
CD34+ uit het perifere bloed van patiënten met sikkelcelziekte (SCD) wordt ex-vivo getransduceerd met de Lenti/βAS3-FB lentivirale vector.
De getransduceerde cellen worden vervolgens via een infuus in de patiënt gebracht.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evaluatie van veiligheid
Tijdsspanne: tot 24 maanden
|
|
tot 24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Gary Schiller, MD, University of California, Los Angeles
- Studie stoel: Donald Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- Lenti/βAS3-FB
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .