Terapia génica con células madre para la enfermedad de células falciformes
Estudio de investigación clínica del trasplante autólogo de células madre para la enfermedad de células falciformes (SCD) utilizando células CD34+ de sangre periférica modificadas con el vector lentiviral Lenti/G-βAS3-FB
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad de células falciformes (SCD, por sus siglas en inglés) afecta a ~90 000 personas en los EE. UU. que sufren daño neurológico, pulmonar y renal significativo, así como episodios de dolor crónico severo que impactan negativamente en la calidad de vida. Si bien las terapias médicas actuales para la SCD pueden reducir la morbilidad a corto plazo, el inevitable deterioro progresivo de la función de los órganos da como resultado una disminución significativa en la calidad de la salud con una mortalidad temprana. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) puede beneficiar a los pacientes con SCD, al proporcionar una fuente para la producción de glóbulos rojos normales de por vida. Sin embargo, el HSCT alogénico está limitado por la disponibilidad de donantes compatibles y las complicaciones inmunológicas, especialmente para más del 80 % de los pacientes que carecen de un hermano donante con HLA idéntico. El HSCT autólogo que usa células madre de sangre periférica del propio paciente que han sido corregidas mediante la transferencia de un gen de betaglobina humana modificado que inhibe la polimerización de la HbS (terapia génica de células madre) puede proporcionar una mejor alternativa terapéutica, ya que evitaría las complicaciones inmunológicas. y limitaciones del donante del HSCT alogénico.
Se inscribirán hasta 6 sujetos con SCD que cumplan con los criterios de elegibilidad para la gravedad de la enfermedad y la adecuación de la función del órgano.
Tras el consentimiento informado, los sujetos inscritos serán evaluados para confirmar la elegibilidad total para la participación. Se administrará un régimen de transfusiones crónicas de glóbulos rojos antes de la recolección y el trasplante de células madre. Los sujetos se someterán a la recolección de células madre de sangre periférica utilizando movilización plerixafor y aféresis. Una parte de sus células madre se crioconservará como "respaldo", y la parte restante se utilizará para preparar el producto celular final modificado genéticamente: células CD34+ de sangre periférica autólogas transducidas ex vivo por el vector lentiviral Lenti/G-βAS3-FB para expresar un gen anti-drepanocíticas (βAS3). El sujeto recibirá citorreducción de médula con busulfán antes de la infusión de las células genéticamente modificadas. El período de seguimiento incluirá un seguimiento activo inicial de 2 años, donde los sujetos serán vistos a intervalos de no más de 3 meses, seguido de la oferta de inscripción en un estudio de seguimiento a largo plazo durante los años 3- 15.
Los objetivos principales del estudio de Fase I son evaluar la seguridad y la viabilidad, con objetivos secundarios para evaluar la eficacia (injerto, expresión génica de βAS3-globina y efectos sobre la función de los glóbulos rojos y parámetros clínicos hematológicos y de la enfermedad).
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Augustine Fernandes, PhD
- Número de teléfono: 310-267-4948
- Correo electrónico: AFernandes@mednet.ucla.edu
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Reclutamiento
- University of California, Los Angeles (UCLA)
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Contacto:
- Augustine Fernandes, PhD
- Número de teléfono: 310-267-4948
- Correo electrónico: AFernandes@mednet.ucla.edu
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Sub-Investigador:
- Donald B Kohn, MD
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Sub-Investigador:
- Theodore B Moore, MD
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Sub-Investigador:
- Sarah Larson, MD
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Sub-Investigador:
- Gay M Crooks, MD
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Sub-Investigador:
- Satiro DeOliveira, MD
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Sub-Investigador:
- Lonnie Zeltzer, MD
-
Sub-Investigador:
- David Gjertson, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE PARTICIPANTES
- Edad ≥18 al momento de la inscripción
- Diagnóstico de SCD documentado por análisis genético (S/S, S/β-thalassemia-zero)
- No debe tener un hermano donante médicamente elegible y disponible con HLA idéntico o un donante no emparentado compatible con alelos 10/10 (dentro del año anterior a la recolección) (o se niega a tener un HSCT alogénico)
Respuesta clínica inadecuada a la hidroxiurea (HU), definida como cualquiera de los siguientes resultados, mientras se recibe HU durante al menos 3 meses:
- 2 o más crisis agudas de dolor falciforme que requieren hospitalización
- sin aumento de Hb > 1,5 g/dl desde el valor inicial previo a la UH o requiere transfusión para mantener la Hb > 6,0 g/dl
- Tiene un episodio de síndrome torácico agudo definido como el desarrollo de una nueva consolidación alveolar pulmonar que involucra al menos un segmento pulmonar completo asociado con síntomas agudos que incluyen: fiebre >38.5, dolor torácico, taquipnea, retracciones intercostales, aleteo nasal, uso de músculos accesorios de la respiración , sibilancias, estertores o tos no atribuibles a asma o bronquiolitis) en el período de dos años anterior a la inscripción. El evento de síndrome torácico agudo ocurrió a pesar de las medidas de atención de apoyo adecuadas.
- O decisión médica para otra terapia (por ej. programa de transfusiones crónicas), o rechazo del sujeto a tomar HU.
- El paciente debe estar fuera de HU durante al menos 30 días (+/- 5 días) antes de la recolección de PBSC.
Debe tener una o más de las siguientes complicaciones clínicas que demuestren la gravedad de la enfermedad:
- Evento neurológico clínicamente significativo: accidente cerebrovascular o cualquier déficit del sistema nervioso central que dure más de 24 horas.
- Tomografía computarizada de la cabeza o resonancia magnética del cerebro anormales que demuestran un accidente cerebrovascular previo
- Administración de transfusiones regulares de glóbulos rojos por igual o más de 1 año para prevenir crisis vasooclusivas u otras complicaciones de la enfermedad de células falciformes o para mantener la Hb >6.
- Hipertensión arterial pulmonar con velocidad del chorro regurgitante tricuspídeo > 2,5 m/s en el año anterior a la inscripción
- Al menos un episodio de síndrome torácico agudo que requirió hospitalización, dentro de los 2 años anteriores a la inscripción
- Al menos 2 crisis agudas de dolor falciforme que requirieron hospitalización dentro de los 2 años anteriores a la inscripción
- Osteonecrosis severa
- Antecedentes de dactilitis aguda durante la infancia.
- Priapismo recurrente (2 o más episodios)
- Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥60%
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE PARTICIPANTES
- El paciente tiene un hermano donante médicamente elegible y disponible con HLA idéntico o un donante no emparentado compatible con alelos 10/10 (a menos que se niegue a tener un HSCT alogénico).
- Evaluación cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % o fracción de acortamiento del VI < 26 % mediante ecocardiograma cardíaco o exploración MUGA o anomalías ECG clínicamente significativas.
- Hipertensión mal controlada determinada por PA con sistólica >135 o diastólica >95 mmHg a pesar del tratamiento.
- Evaluación pulmonar: saturación de oxígeno basal < 85% o DLCO < 40% (corregida por Hb)
- Evaluación renal: creatinina sérica >1,5x límite superior normal para la edad o FG<60 ml/min/1,73 m2 dentro de los 90 días anteriores a la recolección de PBSC.
- Evaluación hepática: bilirrubina sérica conjugada (directa) > 2 veces el límite superior normal para la edad según el laboratorio local o ALT y AST > 5 veces el límite superior normal según el laboratorio local dentro de los 90 días anteriores a la recolección de PBSC.
- Evaluación hematológica: Leucopenia (WBC < 3x103/uL) o neutropenia (ANC < 1.0x103/uL) o trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100x103/uL) dentro de los 90 días previos a la recolección de PBSC.
- PT/INR o PTT >1,5 veces el límite superior de lo normal u otro trastorno hemorrágico clínicamente significativo para
- Hierro hepático >10 mg/g por resonancia magnética T2* (dentro del año anterior a la recolección de PBSC).
- Seropositividad para VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana), VHC (Virus de la Hepatitis C), HTLV-1 (Virus Linfotrópico T Humano), o Virus de la Hepatitis B activo, o infección activa por CMV o parvovirus B19, en base a PCR en sangre positiva.
- El embarazo
- El paciente no debe tener ningún cáncer conocido u otra enfermedad maligna o infección activa por tomografía computarizada o resonancia magnética de la cabeza, el tórax o la ecografía del abdomen.
- Cariotipo anormal por citogenética u otras pruebas apropiadas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Células CD34+ de sangre periférica transducidas con el vector βAS3-FB
Este es un estudio de un solo brazo sin aleatorización.
Todos los sujetos recibirán la intervención del trasplante autólogo de células madre de sangre periférica modificado con vector lentiviral BetaAS3.
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CD34+ de la sangre periférica de pacientes con enfermedad de células falciformes (SCD) se transducen ex-vivo con el vector lentiviral Lenti/βAS3-FB.
A continuación, las células transducidas se infunden en el paciente.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Evaluación de la Seguridad
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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hasta 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gary Schiller, MD, University of California, Los Angeles
- Silla de estudio: Donald Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Lenti/βAS3-FB
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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