Terapia genowa komórek macierzystych w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej
Badanie kliniczne autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w przypadku niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (SCD) przy użyciu komórek CD34+ krwi obwodowej zmodyfikowanych wektorem lentiwirusowym Lenti/G-βAS3-FB
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) dotyka około 90 000 osób w Stanach Zjednoczonych, które cierpią na znaczne uszkodzenia neurologiczne, płuca i nerki, a także na ciężkie epizody przewlekłego bólu, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. Podczas gdy obecne terapie medyczne SCD mogą zmniejszyć krótkoterminową zachorowalność, nieuniknione postępujące pogorszenie funkcji narządów skutkuje znacznym pogorszeniem jakości zdrowia i wczesną śmiertelnością. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) może przynieść korzyści pacjentom z SCD, zapewniając źródło produkcji normalnych krwinek czerwonych przez całe życie. Jednak allogeniczny HSCT jest ograniczony dostępnością dobrze dobranych dawców i powikłaniami immunologicznymi, zwłaszcza w przypadku ponad 80% pacjentów, u których brakuje rodzeństwa dawcy identycznego z HLA. Autologiczne HSCT przy użyciu własnych komórek macierzystych krwi obwodowej pacjenta, które zostały skorygowane przez przeniesienie zmodyfikowanego ludzkiego genu beta-globiny, który hamuje polimeryzację HbS (terapia genowa komórek macierzystych), może stanowić lepszą alternatywę terapeutyczną, ponieważ pozwoliłoby uniknąć powikłań immunologicznych i ograniczenia dawców allogenicznego HSCT.
Zarejestrowanych zostanie maksymalnie 6 pacjentów z SCD spełniających kryteria kwalifikacyjne dotyczące ciężkości choroby i adekwatności funkcji narządów.
Po wyrażeniu świadomej zgody, zapisani uczestnicy zostaną poddani weryfikacji w celu potwierdzenia pełnych uprawnień do udziału. Przewlekły schemat transfuzji czerwonych krwinek zostanie podany przed pobraniem i przeszczepem komórek macierzystych. Pacjenci zostaną poddani pobraniu komórek macierzystych krwi obwodowej przy użyciu pleryksa do mobilizacji i aferezy. Część ich komórek macierzystych zostanie zamrożona jako „zapas”, a pozostała część zostanie wykorzystana do przygotowania końcowego produktu komórkowego zmodyfikowanego genetycznie: autologicznych komórek CD34+ krwi obwodowej transdukowanych ex vivo wektorem lentiwirusowym Lenti/G-βAS3-FB do ekspresji genu przeciw sierpowatości (βAS3). Osobnik otrzyma cytoredukcję szpiku za pomocą busulfanu przed infuzją komórek zmodyfikowanych genetycznie. Okres obserwacji będzie obejmował początkowe 2 lata aktywnej obserwacji, podczas której uczestnicy będą przyjmowani w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące, po czym nastąpi oferta włączenia do długoterminowego badania kontrolnego w latach 3- 15.
Głównymi celami badania I fazy jest ocena bezpieczeństwa i wykonalności, a drugorzędnymi celami jest ocena skuteczności (wszczepienie, ekspresja genu βAS3-globiny oraz wpływ na czynność czerwonych krwinek oraz kliniczne parametry hematologiczne i chorobowe).
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
KRYTERIA WŁĄCZENIA UCZESTNIKÓW
- Wiek ≥18 lat w momencie rejestracji
- Diagnoza SCD udokumentowana analizą genetyczną (S/S, S/β-thalasemia-zero)
- Nie może mieć medycznie kwalifikującego się i dostępnego rodzeństwa dawcy identycznego z HLA lub niespokrewnionego dawcy z dopasowaniem alleli 10/10 (w ciągu roku przed pobraniem) (lub odmawia poddania się allogenicznemu HSCT)
Nieodpowiednia odpowiedź kliniczna na hydroksymocznik (HU), zdefiniowana jako którykolwiek z poniższych wyników podczas stosowania HU przez co najmniej 3 miesiące:
- 2 lub więcej ostrych napadów bólu sierpowatego wymagających hospitalizacji
- brak wzrostu Hb > 1,5 gm/dl w stosunku do wartości wyjściowych sprzed HU lub wymaga transfuzji w celu utrzymania Hb > 6,0 gm/dl
- Ma epizod zespołu ostrej klatki piersiowej zdefiniowany jako rozwój nowej konsolidacji pęcherzyków płucnych obejmującej co najmniej jeden pełny segment płuca z towarzyszącymi ostrymi objawami, takimi jak: gorączka >38,5, ból w klatce piersiowej, tachypnoe, cofanie międzyżebrowe, zaczerwienienie nosa, użycie dodatkowych mięśni oddechowych , świszczący oddech, rzężenia lub kaszel niezwiązany z astmą lub zapaleniem oskrzelików) w ciągu ostatnich dwóch lat przed włączeniem do badania. Zdarzenie zespołu ostrej klatki piersiowej wystąpiło pomimo zastosowania odpowiednich środków wspomagających.
- Lub decyzja lekarska o innej terapii (np. program przewlekłych transfuzji) lub odmowa przyjęcia HU.
- Pacjent musi być poza HU przez co najmniej 30 dni (+/- 5 dni) przed pobraniem PBSC.
Musi mieć jedno lub więcej z następujących powikłań klinicznych wykazujących ciężkość choroby:
- Klinicznie istotne zdarzenie neurologiczne: udar mózgu lub jakikolwiek deficyt ośrodkowego układu nerwowego trwający >24 godziny.
- Nieprawidłowa tomografia komputerowa głowy lub MRI mózgu wykazujące przebyty udar
- Podawanie regularnych transfuzji krwinek czerwonych przez okres równy lub dłuższy niż 1 rok w celu zapobiegania przełomom naczynioruchowym lub innym powikłaniom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub w celu utrzymania Hb >6.
- Tętnicze nadciśnienie płucne z prędkością fali zwrotnej zastawki trójdzielnej > 2,5 m/s w ciągu 1 roku przed włączeniem
- Co najmniej jeden epizod ostrego zespołu klatki piersiowej, który wymagał hospitalizacji, w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania
- Co najmniej 2 ostre kryzysy związane z bólem sierpowatym wymagające hospitalizacji w ciągu 2 lat przed włączeniem
- Ciężka martwica kości
- Historia ostrego zapalenia palców w dzieciństwie
- Nawracający priapizm (2 lub więcej epizodów)
- Wynik wydajności Karnofsky'ego ≥60%
KRYTERIA WYKLUCZENIA UCZESTNIKÓW
- Pacjent ma medycznie kwalifikującego się i dostępnego dawcę rodzeństwa identycznego pod względem HLA lub dawcę niespokrewnionego z dopasowaniem alleli 10/10 (chyba że odmówi wykonania allogenicznego HSCT).
- Ocena serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% lub frakcja skracania LV < 26% na podstawie badania echokardiograficznego serca lub badania MUGA lub klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG.
- Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze określone na podstawie BP ze skurczowym >135 lub rozkurczowym >95 mmHg pomimo leczenia.
- Ocena płuc: wyjściowe nasycenie tlenem <85% lub DLCO <40% (skorygowane o Hb)
- Ocena nerek: kreatynina w surowicy >1,5x górna granica normy dla wieku lub GFR <60 ml/min/1,73 m2 w ciągu 90 dni przed pobraniem PBSC.
- Ocena wątroby: bilirubina związana (bezpośrednia) w surowicy > 2x górna granica normy dla wieku według lokalnego laboratorium lub ALT i AST > 5 razy górna granica normy według lokalnego laboratorium w ciągu 90 dni przed pobraniem PBSC.
- Ocena hematologiczna: Leukopenia (WBC < 3x103/ul) lub neutropenia (ANC < 1,0x103/ul) lub małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100x103/ul) w ciągu 90 dni przed pobraniem PBSC.
- PT/INR lub PTT >1,5x górna granica normy lub inne klinicznie istotne zaburzenie krzepnięcia do
- Żelazo w wątrobie >10 mg/g w T2* MRI (w ciągu 1 roku przed pobraniem PBSC).
- Seropozytywność w kierunku HIV (ludzkiego wirusa niedoboru odporności), HCV (wirusa zapalenia wątroby typu C), HTLV-1 (ludzkiego wirusa T-limfotropowego) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B lub aktywnego zakażenia CMV lub parwowirusem B19, na podstawie dodatniego wyniku PCR krwi.
- Ciąża
- Pacjent nie może mieć żadnego znanego raka lub innej choroby nowotworowej ani aktywnej infekcji wykrytej w CT lub MRI głowy, klatki piersiowej lub USG jamy brzusznej
- Nieprawidłowy kariotyp w badaniu cytogenetycznym lub innym odpowiednim badaniu.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Komórki CD34+ krwi obwodowej transdukowane wektorem βAS3-FB
Jest to jednoramienne badanie bez randomizacji.
Wszyscy pacjenci otrzymają interwencję autologicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi obwodowej zmodyfikowanego wektorem lentiwirusowym BetaAS3.
|
CD34+ z krwi obwodowej pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD) transdukuje się ex vivo wektorem lentiwirusowym Lenti/βAS3-FB.
Transdukowane komórki są następnie podawane pacjentowi.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena bezpieczeństwa
Ramy czasowe: do 24 miesięcy
|
|
do 24 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Gary Schiller, MD, University of California, Los Angeles
- Krzesło do nauki: Donald Kohn, MD, University of California, Los Angeles
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- Lenti/βAS3-FB
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .