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Thérapie génique par cellules souches pour la drépanocytose

3 mai 2023 mis à jour par: Donald B. Kohn, M.D.

Étude de recherche clinique sur la greffe de cellules souches autologues pour la drépanocytose (SCD) à l'aide de cellules CD34+ du sang périphérique modifiées avec le vecteur lentiviral Lenti/G-βAS3-FB

Cet essai clinique de phase I évaluera l'innocuité et les preuves initiales de l'efficacité d'une greffe autologue de sang périphérique modifié par un vecteur lentiviral pour les adultes atteints de drépanocytose grave.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La drépanocytose (SCD) affecte environ 90 000 personnes aux États-Unis qui souffrent d'importants dommages neurologiques, pulmonaires et rénaux, ainsi que d'épisodes de douleur chronique sévère qui ont un impact négatif sur la qualité de vie. Alors que les thérapies médicales actuelles pour la drépanocytose peuvent réduire la morbidité à court terme, la détérioration progressive inévitable de la fonction des organes entraîne une diminution significative de la qualité de la santé avec une mortalité précoce. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) peut être bénéfique pour les patients atteints de drépanocytose, en fournissant une source pour la production à vie de globules rouges normaux. Cependant, la GCSH allogénique est limitée par la disponibilité de donneurs bien appariés et les complications immunologiques, en particulier pour plus de 80 % des patients qui n'ont pas de donneur frère ou sœur HLA identique. La GCSH autologue utilisant les propres cellules souches du sang périphérique d'un patient qui ont été corrigées par transfert d'un gène modifié de la bêta-globine humaine qui inhibe la polymérisation de l'HbS (thérapie génique par cellules souches) peut fournir une meilleure alternative thérapeutique, car elle éviterait les complications immunologiques et les limites des donneurs de la GCSH allogénique.

Jusqu'à 6 sujets atteints de SCD répondant aux critères d'éligibilité pour la gravité de la maladie et l'adéquation de la fonction des organes seront inscrits.

Suite au consentement éclairé, les sujets inscrits seront sélectionnés pour confirmer leur pleine éligibilité à la participation. Un régime chronique de transfusions de globules rouges sera administré avant la collecte et la greffe de cellules souches. Les sujets subiront une collecte de cellules souches du sang périphérique à l'aide de la mobilisation et de l'aphérèse du plerixafor. Une partie de leurs cellules souches sera cryoconservée en tant que "sauvegarde", la partie restante étant utilisée pour préparer le produit cellulaire final génétiquement modifié : cellules CD34+ du sang périphérique autologues transduites ex vivo par le vecteur lentiviral Lenti/G-βAS3-FB pour exprimer un gène anti-falciformation (βAS3). Le sujet recevra une cytoréduction médullaire avec du busulfan avant la perfusion des cellules génétiquement modifiées. La période de suivi comprendra 2 premières années de suivi actif, où les sujets seront vus à des intervalles ne dépassant pas 3 mois, suivis d'une offre d'inscription à une étude de suivi à long terme pendant les années 3- 15.

Les principaux objectifs de l'étude de phase I sont d'évaluer l'innocuité et la faisabilité, avec des objectifs secondaires pour évaluer l'efficacité (prise de greffe, expression du gène βAS3-globine et effets sur la fonction des globules rouges et les paramètres cliniques hématologiques et pathologiques).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

6

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • Recrutement
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
        • Contact:
        • Sous-enquêteur:
          • Donald B Kohn, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Theodore B Moore, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Sarah Larson, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Gay M Crooks, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Satiro DeOliveira, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Lonnie Zeltzer, MD
        • Sous-enquêteur:
          • David Gjertson, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

CRITÈRES D'INCLUSION DES PARTICIPANTS

  • Âge ≥18 au moment de l'inscription
  • Diagnostic de SCD documenté par analyse génétique (S/S, S/β-thalassémie-zéro)
  • Ne doit pas avoir de donneur de frère ou de soeur HLA-identique médicalement éligible et disponible ou un donneur non apparenté d'allèle 10/10 (dans l'année précédant la récolte) (ou refuse d'avoir une HSCT allogénique)

  • Réponse clinique inadéquate à l'hydroxyurée (HU), définie comme l'un des résultats suivants, pendant au moins 3 mois sous HU :

    • 2 ou plusieurs crises aiguës de drépanocytose nécessitant une hospitalisation
    • pas d'augmentation de l'Hb > 1,5 g/dl par rapport à la ligne de base pré-HU ou nécessite une transfusion pour maintenir l'Hb > 6,0 g/dl
    • A un épisode de syndrome thoracique aigu défini comme le développement d'une nouvelle consolidation alvéolaire pulmonaire impliquant au moins un segment pulmonaire complet associé à des symptômes aigus, notamment : fièvre > 38,5, douleur thoracique, tachypnée, rétractions intercostales, battement nasal, utilisation des muscles respiratoires accessoires , respiration sifflante, râles ou toux non attribuables à l'asthme ou à la bronchiolite) au cours des deux années précédant l'inscription. L'événement de syndrome thoracique aigu s'est produit malgré des mesures de soins de soutien adéquates.
    • Ou décision médicale pour un autre traitement (par ex. programme de transfusion chronique), ou refus du sujet de prendre HU.
  • Le patient doit être hors HU depuis au moins 30 jours (+/- 5 jours) avant le prélèvement du PBSC.

  • Doit avoir une ou plusieurs des complications cliniques suivantes démontrant la gravité de la maladie :

    • Événement neurologique cliniquement significatif : accident vasculaire cérébral ou tout déficit du système nerveux central durant > 24 heures.
    • CT crânien anormal ou IRM cérébrale démontrant un AVC antérieur
    • Administration de transfusions régulières de globules rouges pendant une durée égale ou supérieure à 1 an pour prévenir les crises vaso-occlusives ou d'autres complications de la drépanocytose ou pour maintenir une Hb > 6.
    • Hypertension artérielle pulmonaire avec vitesse du jet de régurgitation tricuspide > 2,5 m/s dans l'année précédant l'inscription
    • Au moins un épisode de syndrome thoracique aigu ayant nécessité une hospitalisation, dans les 2 ans précédant l'inscription
    • Au moins 2 crises aiguës de drépanocytose nécessitant une hospitalisation dans les 2 ans précédant l'inscription
    • Ostéonécrose sévère
    • Antécédents de dactylite aiguë pendant l'enfance
    • Priapisme récurrent (2 épisodes ou plus)
  • Score de performance de Karnofsky ≥60 %

CRITÈRES D'EXCLUSION DES PARTICIPANTS

  • Le patient a un donneur frère/soeur HLA-identique médicalement éligible et disponible ou un donneur non apparenté d'allèle compatible 10/10 (sauf s'il refuse d'avoir une GCSH allogénique).
  • Évaluation cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % ou fraction de raccourcissement du VG < 26 % par échocardiogramme cardiaque ou par MUGA ou anomalies ECG cliniquement significatives.
  • Hypertension mal contrôlée telle que déterminée par la TA avec systolique> 135 ou diastolique> 95 mmHg malgré le traitement.
  • Évaluation pulmonaire : saturation initiale en oxygène < 85 % ou DLCO < 40 % (corrigée pour l'Hb)
  • Évaluation rénale : créatinine sérique > 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge ou DFG < 60 mL/min/1,73 m2 dans les 90 jours précédant la collecte PBSC.
  • Évaluation hépatique : bilirubine sérique conjuguée (directe) > 2 x la limite supérieure de la normale pour l'âge selon le laboratoire local ou ALT et AST > 5 fois la limite supérieure de la normale selon le laboratoire local dans les 90 jours précédant le prélèvement du PBSC.
  • Évaluation hématologique : Leucopénie (WBC < 3 x 103/uL) ou neutropénie (ANC < 1,0 x 103/uL) ou thrombocytopénie (nombre de plaquettes < 100 x 103/uL) dans les 90 jours précédant le prélèvement du PBSC.
  • TP/INR ou PTT > 1,5 x la limite supérieure de la normale ou autre trouble hémorragique cliniquement significatif
  • Fer du foie> 10 mg / g par IRM T2 * (dans l'année précédant le prélèvement PBSC).
  • Séropositivité pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), le VHC (virus de l'hépatite C), le HTLV-1 (virus T-lymphotrope humain) ou le virus de l'hépatite B actif, ou l'infection active par le CMV ou le parvovirus B19, sur la base d'une PCR sanguine positive.
  • Grossesse
  • Le patient ne doit pas avoir de cancer connu ou d'autre maladie maligne ou d'infection active par CT ou IRM de la tête, de la poitrine ou de l'échographie de l'abdomen
  • Caryotype anormal par cytogénétique ou autres tests appropriés.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Le vecteur βAS3-FB a transduit les cellules CD34+ du sang périphérique
Il s'agit d'une étude à un seul bras sans randomisation. Tous les sujets recevront l'intervention d'une greffe de cellules souches sanguines périphériques autologues modifiées par un vecteur lentiviral BetaAS3.
Biologique: Le vecteur βAS3-FB a transduit les cellules CD34+ du sang périphérique
Les CD34+ du sang périphérique de patients atteints de drépanocytose (SCD) sont transduits ex-vivo avec le vecteur lentiviral Lenti/βAS3-FB. Les cellules transduites sont ensuite perfusées au patient.
Autres noms:
  • Lenti/βAS3-FB

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de la sécurité
Délai: jusqu'à 24 mois
  1. Toxicité clinique : Absence d'EIG de grade 3-4
  2. Absence de lentivirus compétent pour la réplication (RCL) :
  3. Absence d'expansion monoclonale ou de trouble leucoprolifératif dû aux effets d'insertion du vecteur : pour surveiller l'expansion monoclonale ou les complications leucoprolifératives, une LAM-PCR sera réalisée.
  4. Survie sans événement. La survie sans événement sera déterminée pour chaque sujet au cours des 24 mois suivant la thérapie génique. Un événement est défini comme le décès ou la réalisation d'une GCSH allogénique.
  5. Absence de réponse immunitaire humorale aux nouveaux épitopes de la protéine βAS3-globine
jusqu'à 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Donald B. Kohn, M.D.

Collaborateurs

California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Gary Schiller, MD, University of California, Los Angeles
  • Chaise d'étude: Donald Kohn, MD, University of California, Los Angeles

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2014

Achèvement primaire (Anticipé)

1 décembre 2025

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 septembre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

23 septembre 2014

Première publication (Estimation)

25 septembre 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

5 mai 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

3 mai 2023

Dernière vérification

1 mai 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Lenti/βAS3-FB

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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