MLN9708 pro profylaxi chronického onemocnění štěpu proti hostiteli u pacienta podstupujícího alogenní transplantaci

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s hematologickou malignitou nebo syndromem selhání kostní dřeně v anamnéze, kteří podstupují (nebo stav po) alogenní HCT z periferní krve.
2. Způsobilí jsou pacienti ve věku ≥ 18 let.
3. Všichni pacienti musí obdržet nebo plánovat příjem aloštěpu od vhodného sourozence nebo nepříbuzného dárce odpovídající lidským leukocytárním antigenům (HLA) podle pokynů transplantačního centra (pro výběr vhodného dárce).
4. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před registrací pacienta a provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
5. Bilirubin ≤ 2 x horní hranice normálu (ULN). U pacientů s Gilbertovým syndromem nebo s podezřením na mírné venookluzivní onemocnění je povolen bilirubin ≤ 3 x ULN.
6. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
7. Stav výkonu podle Karnofského > 60.
8. Negativní těhotenský test bude vyžadován u všech žen ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s tím, že budou praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, a to od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a musí také dodržovat pokyny pro jakoukoli léčbu- specifický program prevence těhotenství, je-li to vhodné, nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.). Kojení není povoleno.
9. Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících: používat účinnou bariérovou antikoncepci během celého období léčby ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo musí také dodržovat podle pokynů jakéhokoli programu prevence těhotenství specifického pro léčbu, je-li to vhodné, nebo souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
10. Žádné známky nekontrolovaných bakteriálních, virových nebo plísňových infekcí v době zápisu.
11. Žádná známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C nebo známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s aktivní periferní neuropatií ≥ 3. stupně nebo s bolestí 2. stupně při klinickém vyšetření během období screeningu budou vyloučeni.
2. Pacienti s alergií a/nebo intolerancí na MLN9708 v anamnéze nejsou způsobilí.
3. Není povoleno známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl narušit orální absorpci nebo toleranci MLN9708, včetně potíží s polykáním.
4. Pacienti, kteří dostávají (nebo stav po) pupečníkovou krev nebo haplo-identický aloštěp, nebudou způsobilí.
5. Pacienti podstupující (nebo stav po) alogenní transplantaci s deplecí T-buněk nebudou způsobilí.
6. Pacienti, kteří dostávají (nebo stav po) kondicionační režimy obsahující antithymocytární globulin a/nebo kampath, jeden dostávající plánovaný cyklofosfamid po HCT, nebudou vhodní.
7. Způsob odběru kmenových buněk od dárce bude na uvážení ošetřujícího lékaře. Ačkoli se očekává, že většina pacientů dostane aloštěp mobilizovaný samotným faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (CSF); avšak dárci, kteří obdrželi aloštěpy, byli mobilizováni pomocí experimentálních činidel (např. plerixafor) zůstane způsobilý pro studii.
8. Pacienti, u kterých dojde k relapsu onemocnění (u pacientů v kompletní remisi v době HCT) nebo progresi (u pacientů v částečné remisi, stabilního nebo refrakterního onemocnění v době HCT), budou vyloučeni.
9. Infuze dárcovských lymfocytů mezi dnem nula HCT a první dávkou MLN9708 nejsou povoleny.
10. Podávání rituximabu (nebo jiných monoklonálních protilátek s deplecí B-buněk) nebo bortezomibu mezi 0. dnem HCT a před prvním dnem MLN9708 není povoleno.
11. Pacienti s akutní GVHD stupně II-IV (definováno jako žádné zlepšení symptomů po 7 dnech podávání systémových kortikosteroidů v dávce ≥1 mg/kg/den) II.-IV. stupně, kteří jsou aktivní v době zařazení, budou vyloučeni.
12. Pacienti s akutní GVHD stupně III-IV (i když nesplňují kritéria pro akutní GVHD refrakterní na steroidy), kteří jsou aktivní v době zařazení, budou vyloučeni. Pacienti s kontrolovanou akutní GVHD stupně I-II mohou být zařazeni po projednání se studiem PI. Je povolena lokální nebo systémová terapie kortikosteroidy podle standardní péče u pacientů s akutní GVHD stupně I-II.
13. Pacienti s aktivní chronickou GVHD (ačkoli nepravděpodobné před dnem +100) budou vyloučeni.
14. Žádná velká operace do 14 dnů před zařazením.
15. Žádná radioterapie do 14 dnů před zařazením. Pokud je dotčené pole malé, bude se 7 dní považovat za dostatečný interval mezi ošetřením a podáním MLN9708.
16. Během posledních 6 měsíců nebyly prokázány současné nekontrolované kardiovaskulární stavy, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaných srdečních arytmií, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu. Zvýšení srdečních enzymů z jiných důvodů, než je dokumentovaný infarkt myokardu, není vyloučeno.
17. Žádná systémová léčba, během 14 dnů před první dávkou MLN9708, silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) nebo silné induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo užívání Ginkgo biloba nebo třezalky tečkované.
18. Žádné závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
19. Žádná účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami, do 21 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie. Bude však povoleno společné zařazení do studií hodnotících režimy přípravy, institucionální protokoly hodnotící atorvastatin pro akutní profylaxi GVHD a protokoly odběru kmenových buněk u dárců transplantátu. Kromě toho budou pro tuto studii způsobilí pacienti randomizovaní do standardních (neexperimentálních) ramen dostupných studií fáze II/III.