MLN9708 para a profilaxia da doença crônica do enxerto contra o hospedeiro em pacientes submetidos a transplante alogênico

Critério de inclusão:

1. Pacientes com história de malignidade hematológica ou síndrome de insuficiência da medula óssea submetidos (ou pós-status) a um HCT alogênico de sangue periférico.
2. Pacientes com idade ≥18 são elegíveis.
3. Todos os pacientes devem ter recebido ou planejar receber um aloenxerto de um irmão compatível com antígenos leucocitários humanos (HLA) ou doador não aparentado de acordo com as diretrizes do centro de transplante (para seleção do doador apropriado).
4. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes do registro do paciente e da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte do atendimento médico padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo do atendimento médico futuro.
5. Bilirrubina ≤ 2 x o limite superior do normal (LSN). Para pacientes com síndrome de Gilbert ou suspeita de doença veno-oclusiva leve, bilirrubina ≤ 3 x LSN é permitida.
6. Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min calculada pela equação de Cockcroft-Gault.
7. Estado de performance de Karnofsky > 60.
8. Um teste de gravidez negativo será exigido para todas as mulheres com potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e também devem aderir às diretrizes de qualquer tratamento- programa específico de prevenção da gravidez, se aplicável, ou concordar em praticar a abstinência verdadeira quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.). A amamentação não é permitida.
9. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes: praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou também devem aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, ou concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
10. Nenhuma evidência de infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas no momento da inscrição.
11. Nenhuma infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou C, ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

Critério de exclusão:

1. Pacientes com neuropatia periférica ativa ≥ grau 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem serão excluídos.
2. Pacientes com histórico de alergia e/ou intolerância a MLN9708 não são elegíveis.
3. Doença gastrointestinal conhecida ou procedimento gastrointestinal que possa interferir na absorção ou tolerância oral de MLN9708, incluindo dificuldade para engolir, não é permitido.
4. Pacientes recebendo (ou postando status) um sangue do cordão umbilical ou um aloenxerto haplo-idêntico não serão elegíveis.
5. Pacientes submetidos (ou pós-status) a um transplante alogênico depletado de células T não serão elegíveis.
6. Pacientes recebendo (ou status pós) regimes de condicionamento contendo globulina antitimócito e/ou campath, um recebendo ciclofosfamida planejada pós-HCT não serão elegíveis.
7. O método de coleta de células-tronco do doador ficará a critério do médico assistente. Embora se preveja que a maioria dos pacientes receberá aloenxerto mobilizado apenas com fator estimulador de colônias de granulócitos (CSF); no entanto, os doadores que recebem aloenxertos mobilizados com agentes experimentais (por exemplo, plerixafor) permanecerão elegíveis para o estudo.
8. Os pacientes que apresentarem recidiva da doença (para aqueles em remissão completa no momento do HCT) ou progressão (para aqueles em remissão parcial, doença estável ou refratária no momento do HCT) serão excluídos.
9. As infusões de linfócitos de doadores entre o dia zero do HCT e a primeira dose de MLN9708 não são permitidas.
10. A administração de rituximabe (ou outros anticorpos monoclonais depletores de células B) ou bortezomibe entre o dia zero do HCT e antes do primeiro dia de MLN9708 não é permitida.
11. Os pacientes com DECH aguda de grau II-IV refratário a esteroides (definido como ausência de melhora após 7 dias de corticosteroides sistêmicos em uma dose de ≥1mg/kg/dia) que está ativa no momento da inscrição serão excluídos.
12. Os pacientes com DECH aguda de grau III-IV (mesmo que não atendam aos critérios para DECH aguda refratária a esteroides), que esteja ativa no momento da inscrição, serão excluídos. Os pacientes com GVHD agudo de grau I-II controlado podem ser inscritos após discussão com o PI do estudo. A terapia com corticosteroides tópicos ou sistêmicos, de acordo com o padrão de tratamento para esses pacientes com DECH aguda de grau I-II, é permitida.
13. Pacientes com GVHD crônica ativa (embora improvável antes do dia +100) serão excluídos.
14. Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição.
15. Nenhuma radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição. Se o campo envolvido for pequeno, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do MLN9708.
16. Nenhuma evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses. Elevações de enzimas cardíacas por outras razões que não documentam infarto do miocárdio não são uma exclusão.
17. Nenhum tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN9708, com inibidores fortes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inibidores fortes de citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou indutores fortes do CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João.
18. Nenhuma doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
19. Nenhuma participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes em investigação dentro de 21 dias do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo. No entanto, será permitida a co-inscrição em ensaios avaliando regimes de condicionamento, protocolos institucionais avaliando atorvastatina para profilaxia aguda de GVHD e protocolos de coleta de células-tronco em doadores de transplante. Além disso, os pacientes randomizados para braços de tratamento padrão (não experimentais) de ensaios de fase II/III disponíveis serão elegíveis para este estudo.