MLN9708 zur Prophylaxe der chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit bei Patienten, die sich einer allogenen Transplantation unterziehen

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit einer hämatologischen Malignität oder einem Knochenmarksversagenssyndrom in der Vorgeschichte, die sich einer allogenen HCT im peripheren Blut unterziehen (oder Status danach haben).
2. Teilnahmeberechtigt sind Patienten ab 18 Jahren.
3. Alle Patienten müssen gemäß den Richtlinien des Transplantationszentrums (zur Auswahl eines geeigneten Spenders) ein Allotransplantat von einem geeigneten Geschwister- oder nicht verwandten Spender mit humanen Leukozytenantigenen (HLA) erhalten haben oder dies planen.
4. Vor der Registrierung des Patienten und der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dadurch die zukünftige medizinische Versorgung beeinträchtigt wird.
5. Bilirubin ≤ 2 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN). Für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Verdacht auf leichte venöse Verschlusskrankheit ist Bilirubin ≤ 3 x ULN zulässig.
6. Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
7. Karnofsky-Leistungsstatus > 60.
8. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der gleichzeitigen Anwendung von zwei wirksamen Verhütungsmethoden zustimmen und sich außerdem an die Richtlinien aller Behandlungen halten. Gegebenenfalls ein spezifisches Programm zur Schwangerschaftsverhütung durchführen oder einer echten Abstinenz zustimmen, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.) Stillen ist nicht gestattet.
9. Männliche Patienten müssen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. Status nach der Vasektomie), einer der folgenden Bedingungen zustimmen: während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption praktizieren oder sich ebenfalls daran halten sich gegebenenfalls an die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms zu halten oder einer echten Abstinenz zuzustimmen, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. (Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.)
10. Zum Zeitpunkt der Einschreibung gab es keine Hinweise auf unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen.
11. Keine bekannte aktive Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit aktiver peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums werden ausgeschlossen.
2. Patienten mit einer Allergie und/oder Unverträglichkeit gegenüber MLN9708 in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt.
3. Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder Magen-Darm-Eingriffe, die die orale Absorption oder Verträglichkeit von MLN9708 beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden, sind nicht zulässig.
4. Patienten, die Nabelschnurblut oder ein haploidentisches Allotransplantat erhalten (oder einen Status erhalten), sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Patienten, die sich einer T-Zell-depletierten allogenen Transplantation unterziehen (oder einen Status danach haben), sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Patienten, die Konditionierungskuren mit Antithymozytenglobulin und/oder Campath erhalten (oder sich danach befinden), sind nicht teilnahmeberechtigt.
7. Die Art und Weise der Stammzellentnahme vom Spender liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Obwohl erwartet wird, dass die Mehrheit der Patienten ein Allotransplantat erhalten wird, das nur mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (CSF) mobilisiert wird; Allerdings erhalten Spender Allotransplantate, die mit experimentellen Wirkstoffen mobilisiert wurden (z. B. Plerixafor) bleibt für die Studie zugelassen.
8. Patienten, bei denen ein Krankheitsrückfall (bei Patienten in vollständiger Remission zum Zeitpunkt der HCT) oder ein Fortschreiten der Erkrankung (bei Patienten in teilweiser Remission, stabiler oder refraktärer Erkrankung zum Zeitpunkt der HCT) auftritt, werden ausgeschlossen.
9. Spender-Lymphozyten-Infusionen zwischen Tag Null der HCT und der ersten Dosis von MLN9708 sind nicht zulässig.
10. Die Verabreichung von Rituximab (oder anderen B-Zell-depletierenden monoklonalen Antikörpern) oder Bortezomib zwischen Tag Null der HCT und vor dem ersten Tag von MLN9708 ist nicht zulässig.
11. Patienten mit steroidrefraktärer (definiert als keine Besserung der Symptome nach 7 Tagen systemischer Kortikosteroidgabe bei einer Dosis von ≥ 1 mg/kg/Tag) akuter GVHD Grad II–IV, die zum Zeitpunkt der Aufnahme aktiv ist, werden ausgeschlossen.
12. Patienten mit akuter GVHD vom Grad III-IV (auch wenn sie die Kriterien für eine steroidrefraktäre akute GVHD nicht erfüllt), die zum Zeitpunkt der Einschreibung aktiv sind, werden ausgeschlossen. Patienten mit kontrollierter akuter GVHD Grad I–II können nach Rücksprache mit dem Studienleiter aufgenommen werden. Eine topische oder systemische Kortikosteroidtherapie gemäß dem Behandlungsstandard für solche akuten GVHD-Patienten vom Grad I–II ist zulässig.
13. Patienten mit aktiver chronischer GVHD (obwohl vor Tag +100 unwahrscheinlich) werden ausgeschlossen.
14. Keine größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
15. Keine Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 7 Tage als ausreichender Zeitraum zwischen der Behandlung und der Verabreichung von MLN9708 angesehen.
16. Keine Hinweise auf aktuelle unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate. Erhöhungen der Herzenzyme aus anderen Gründen als einem dokumentierten Myokardinfarkt sind kein Ausschluss.
17. Keine systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN9708 mit starken Inhibitoren von CYP1A2 (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starke CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder die Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut.
18. Keine schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
19. Keine Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solchen mit anderen Prüfpräparaten, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie. Allerdings ist die Miteinschreibung in Studien zur Bewertung von Konditionierungsschemata, institutionellen Protokollen zur Bewertung von Atorvastatin zur akuten GVHD-Prophylaxe und Protokollen zur Stammzellsammlung bei Transplantationsspendern zulässig. Darüber hinaus sind für diese Studie Patienten geeignet, die nach dem Zufallsprinzip in die (nicht experimentellen) Standardarme verfügbarer Phase-II/III-Studien eingeteilt werden.