MLN9708 para la profilaxis de la enfermedad crónica de injerto contra huésped en pacientes sometidos a trasplante alogénico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con antecedentes de neoplasia hematológica o síndrome de insuficiencia de la médula ósea que se someten (o están en estado posterior) a un TCH alogénico de sangre periférica.
2. Los pacientes de ≥18 años son elegibles.
3. Todos los pacientes deben haber recibido o planear recibir un aloinjerto de un hermano compatible con antígenos leucocitarios humanos (HLA) compatible o de un donante no emparentado de acuerdo con las pautas del centro de trasplantes (para la selección del donante apropiado).
4. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes del registro del paciente y la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
5. Bilirrubina ≤ 2 x el límite superior de lo normal (LSN). Para pacientes con síndrome de Gilbert o sospecha de enfermedad venooclusiva leve, se permite una bilirrubina ≤ 3 x LSN.
6. Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
7. Estado funcional de Karnofsky > 60.
8. Se requerirá una prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio y también deben cumplir con las pautas de cualquier tratamiento. programa específico de prevención del embarazo, en su caso, o aceptar la práctica de una verdadera abstinencia cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual de la sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables). No se permite la lactancia materna.
9. Los pacientes varones, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes: practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o también deben cumplir a las pautas de cualquier programa de prevención del embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, o aceptar practicar una verdadera abstinencia cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
10. No hay evidencia de infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas en el momento de la inscripción.
11. Sin infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido.

Criterio de exclusión:

1. Se excluirán los pacientes con neuropatía periférica activa ≥ grado 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
2. Los pacientes con antecedentes de alergia y/o intolerancia a MLN9708 no son elegibles.
3. No se permiten enfermedades gastrointestinales conocidas o procedimientos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708, incluida la dificultad para tragar.
4. Los pacientes que reciban (o estado posterior) una sangre de cordón umbilical o un aloinjerto haploidéntico no serán elegibles.
5. Los pacientes que se sometan (o estén en estado posterior) a un alotrasplante de células T agotadas no serán elegibles.
6. Los pacientes que reciben (o estado posterior) regímenes de acondicionamiento que contienen globulina antitimocítica y/o campath, uno que recibe ciclofosfamida planificada posterior al TCH no serán elegibles.
7. El método de recolección de células madre del donante quedará a criterio del médico tratante. Aunque se anticipa que la mayoría de los pacientes recibirán aloinjerto movilizado con factor estimulante de colonias de granulocitos (CSF) solo; sin embargo, los donantes que recibieron aloinjertos se movilizaron con agentes experimentales (p. plerixafor) seguirá siendo elegible para el estudio.
8. Se excluirán los pacientes que experimenten una recaída de la enfermedad (para aquellos en remisión completa en el momento del TCH) o progresión (para aquellos en remisión parcial, enfermedad estable o refractaria en el momento del TCH).
9. No se permiten infusiones de linfocitos de donantes entre el día cero del HCT y la primera dosis de MLN9708.
10. No se permite la administración de rituximab (u otros anticuerpos monoclonales que agotan las células B) o bortezomib entre el día cero del HCT y antes del primer día del MLN9708.
11. Se excluirán los pacientes con EICH aguda de grado II-IV resistente a los esteroides (definida como ausencia de mejoría de los síntomas después de 7 días de corticosteroides sistémicos a una dosis de ≥1 mg/kg/día), que esté activa en el momento de la inscripción.
12. Se excluirán los pacientes con GVHD aguda de grado III-IV (incluso si no cumple con los criterios para GVHD aguda resistente a los esteroides), que está activo en el momento de la inscripción. Los pacientes con EICH aguda grado I-II controlada pueden inscribirse después de hablar con el IP del estudio. Se permite la terapia con corticosteroides tópicos o sistémicos, según el estándar de atención para tales pacientes con EICH aguda de grado I-II.
13. Se excluirán los pacientes con EICH crónica activa (aunque es poco probable antes del día +100).
14. Sin cirugía mayor dentro de los 14 días antes de la inscripción.
15. Sin radioterapia en los 14 días anteriores a la inscripción. Si el campo afectado es pequeño, 7 días se considerará un intervalo suficiente entre el tratamiento y la administración de MLN9708.
16. No hay evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluyendo hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses. Las elevaciones de las enzimas cardíacas por motivos distintos al infarto de miocardio documentado no son una exclusión.
17. Sin tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN9708, con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes de citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan.
18. Ninguna enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, pueda interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
19. No participar en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación dentro de los 21 días posteriores al inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo. Sin embargo, se permitirá la inscripción conjunta en ensayos que evalúen regímenes de acondicionamiento, protocolos institucionales que evalúen atorvastatina para la profilaxis aguda de la EICH y protocolos de recolección de células madre en donantes de trasplantes. Además, los pacientes asignados al azar a los brazos estándar de atención (no experimental) de los ensayos de fase II/III disponibles serán elegibles para este estudio.