MLN9708 pour la prophylaxie de la maladie chronique du greffon contre l'hôte chez les patients subissant une greffe allogénique

Critère d'intégration:

1. Patients ayant des antécédents d'hémopathie maligne ou de syndrome d'insuffisance médullaire subissant (ou post-état) un HCT allogénique avec sang périphérique.
2. Les patients âgés de ≥ 18 ans sont éligibles.
3. Tous les patients doivent avoir reçu ou prévoir de recevoir une allogreffe d'un frère ou d'une sœur compatible avec les antigènes leucocytaires humains (HLA) ou d'un donneur non apparenté, conformément aux directives du centre de transplantation (pour la sélection du donneur approprié).
4. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'enregistrement du patient et l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
5. Bilirubine ≤ 2 x la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou suspectés d'une maladie veino-occlusive légère, une bilirubine ≤ 3 x LSN est autorisée.
6. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min calculée par l'équation de Cockcroft-Gault.
7. Statut de performance de Karnofsky> 60.
8. Un test de grossesse négatif sera exigé pour toutes les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et doivent également respecter les directives de tout traitement- programme spécifique de prévention de la grossesse, le cas échéant, ou accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.). L'allaitement maternel n'est pas autorisé.
9. Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants : pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou doivent également adhérer aux directives de tout programme de prévention de la grossesse spécifique au traitement, le cas échéant, ou accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
10. Aucune preuve d'infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées au moment de l'inscription.
11. Aucune infection active connue par le virus de l'hépatite B ou C, ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu.

Critère d'exclusion:

1. Les patients atteints de neuropathie périphérique active de grade ≥ 3 ou de grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage seront exclus.
2. Les patients ayant des antécédents d'allergie et/ou d'intolérance au MLN9708 ne sont pas éligibles.
3. Les maladies gastro-intestinales connues ou les procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du MLN9708, y compris la difficulté à avaler, ne sont pas autorisées.
4. Les patients recevant (ou statut post) un sang de cordon ou une allogreffe haplo-identique ne seront pas éligibles.
5. Les patients subissant (ou statut après) une greffe allogénique appauvrie en lymphocytes T ne seront pas éligibles.
6. Les patients recevant (ou statut post) des schémas thérapeutiques de conditionnement contenant de la globuline antithymocyte et/ou du campath, un recevant du cyclophosphamide prévu post-HCT ne seront pas éligibles.
7. La méthode de collecte des cellules souches du donneur sera à la discrétion du médecin traitant. Bien qu'il soit prévu que la majorité des patients recevront une allogreffe mobilisée avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (CSF) seul ; cependant, les donneurs recevant des allogreffes mobilisées avec des agents expérimentaux (par ex. plerixafor) resteront éligibles pour l'étude.
8. Les patients présentant une rechute de la maladie (pour ceux en rémission complète au moment du HCT) ou une progression (pour ceux en rémission partielle, une maladie stable ou réfractaire au moment du HCT) seront exclus.
9. Les perfusions de lymphocytes de donneur entre le jour zéro du HCT et la première dose de MLN9708 ne sont pas autorisées.
10. L'administration de rituximab (ou d'autres anticorps monoclonaux appauvrissant les lymphocytes B) ou de bortézomib entre le jour zéro de HCT et avant le premier jour de MLN9708 n'est pas autorisée.
11. Les patients atteints de GVHD aiguë de grade II-IV réfractaire aux stéroïdes (définis comme aucune amélioration des symptômes après 7 jours de corticostéroïdes systémiques à une dose ≥ 1 mg/kg/jour) et actifs au moment de l'inscription seront exclus.
12. Les patients atteints de GVHD aiguë de grade III-IV (même s'il ne répond pas aux critères de GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes), qui est actif au moment de l'inscription seront exclus. Les patients atteints de GVHD aiguë contrôlée de grade I-II peuvent être recrutés après avoir discuté avec le PI de l'étude. La corticothérapie topique ou systémique, conformément aux normes de soins pour ces patients atteints de GVHD aiguë de grade I-II, est autorisée.
13. Les patients atteints de GVHD chronique active (bien que peu probable avant le jour +100) seront exclus.
14. Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant l'inscription.
15. Pas de radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription. Si le champ concerné est petit, 7 jours seront considérés comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration du MLN9708.
16. Aucune preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris une hypertension non contrôlée, des arythmies cardiaques non contrôlées, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois. Les élévations des enzymes cardiaques pour des raisons autres que documenter l'infarctus du myocarde ne sont pas une exclusion.
17. Aucun traitement systémique, dans les 14 jours précédant la première dose de MLN9708, avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine, ciprofloxacine), des inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou l'utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis.
18. Aucune maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
19. Aucune participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux dans les 21 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai. Cependant, la co-inscription à des essais évaluant des schémas thérapeutiques de conditionnement, des protocoles institutionnels évaluant l'atorvastatine pour la prophylaxie aiguë de la GVHD et des protocoles de collecte de cellules souches chez des donneurs de greffe sera autorisée. De plus, les patients randomisés dans les bras de soins standard (non expérimentaux) des essais de phase II/III disponibles seront éligibles pour cette étude.