MLN9708 för profylax av kronisk graft-versus-host-sjukdom hos patient som genomgår allogen transplantation

Inklusionskriterier:

1. Patienter med en historia av hematologisk malignitet eller benmärgssviktsyndrom som genomgår (eller status efter) en allogen HCT i perifert blod.
2. Patienter ≥18 år är berättigade.
3. Alla patienter måste ha fått eller planera att få ett allotransplantat från lämpliga humana leukocytantigener (HLA)-matchade syskon eller obesläktad donator enligt transplantationscentrets riktlinjer (för val av lämplig donator).
4. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före patientregistrering och genomförande av studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
5. Bilirubin ≤ 2 x den övre normalgränsen (ULN). För patienter med Gilberts syndrom eller misstänkt mild veno-ocklusiv sjukdom tillåts bilirubin ≤ 3 x ULN.
6. Kreatininclearance på ≥ 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation.
7. Karnofsky prestandastatus > 60.
8. Ett negativt graviditetstest kommer att krävas för alla kvinnor i fertil ålder. Kvinnor i fertil ålder bör gå med på att utöva två effektiva preventivmetoder samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och måste också följa riktlinjerna för all behandling. specifikt graviditetsförebyggande program, om tillämpligt, eller gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.). Amning är inte tillåten.
9. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), måste gå med på något av följande: utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller måste också följa följa riktlinjerna för alla behandlingsspecifika graviditetsförebyggande program, om tillämpligt, eller gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)
10. Inga tecken på okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner vid tidpunkten för inskrivningen.
11. Ingen känd aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion eller känd humant immunbristvirus (HIV) positiv.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med aktiv ≥ grad 3 perifer neuropati eller grad 2 med smärta vid klinisk undersökning under screeningperioden kommer att exkluderas.
2. Patienter med anamnes på allergi och/eller intolerans mot MLN9708 är inte berättigade.
3. Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av MLN9708 inklusive svårigheter att svälja är inte tillåten.
4. Patienter som får (eller status efter) ett navelsträngsblod eller ett haploidentiskt allotransplantat kommer inte att vara berättigade.
5. Patienter som genomgår (eller status efter) en T-cellsutarmad allogen transplantation kommer inte att vara berättigade.
6. Patienter som får (eller status efter) konditioneringsregimer som innehåller antitymocytglobulin och/eller campath, en som får post-HCT planerad cyklofosfamid kommer inte att vara berättigade.
7. Metoden för insamling av stamceller från givaren kommer att avgöras av den behandlande läkaren. Även om det förväntas att majoriteten av patienterna kommer att få allotransplantat mobiliserat med enbart granulocytkolonistimulerande faktor (CSF); dock donatorer som får allotransplantat mobiliserade med experimentella medel (t.ex. plerixafor) kommer att förbli kvalificerad för studien.
8. Patienter som upplever sjukdomsåterfall (för de som är i fullständig remission vid tidpunkten för HCT) eller progression (för de i partiell remission, stabil eller refraktär sjukdom vid tidpunkten för HCT) kommer att exkluderas.
9. Donatorlymfocytinfusioner mellan dag noll av HCT och första dosen av MLN9708 är inte tillåtna.
10. Rituximab (eller andra B-cellsnedbrytande monoklonala antikroppar) eller bortezomib mellan dag noll av HCT och före den första dagen av MLN9708 är inte tillåten.
11. Patienter med steroidrefraktär (definierad som ingen förbättring av symtomen efter 7 dagar med systemiska kortikosteroider i en dos på ≥1mg/kg/dag) grad II-IV akut GVHD, som är aktiv vid tidpunkten för inskrivningen kommer att exkluderas.
12. Patienter med grad III-IV akut GVHD (även om den inte uppfyller kriterierna för steroidrefraktär akut GVHD), som är aktiv vid tidpunkten för inskrivningen kommer att exkluderas. Patienter med kontrollerad grad I-II akut GVHD kan inskrivas efter att ha diskuterat med studie PI. Topikal eller systemisk kortikosteroidbehandling, enligt standarden för behandling av sådana patienter med akut GVHD grad I-II, är tillåten.
13. Patienter med aktiv kronisk GVHD (även om det är osannolikt före dag +100) kommer att exkluderas.
14. Ingen större operation inom 14 dagar före inskrivning.
15. Ingen strålbehandling inom 14 dagar före inskrivning. Om det berörda fältet är litet kommer 7 dagar att anses vara ett tillräckligt intervall mellan behandling och administrering av MLN9708.
16. Inga tecken på aktuella okontrollerade kardiovaskulära tillstånd, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerade hjärtarytmier, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna. Hjärtenzymhöjningar av andra skäl än att dokumentera hjärtinfarkt är inte ett undantag.
17. Ingen systemisk behandling, inom 14 dagar före den första dosen av MLN9708, med starka hämmare av CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), starka hämmare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) (klaritromycin, telitromycin, voriraconazole, it ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller starka CYP3A-inducerare (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller användning av ginkgo biloba eller johannesört.
18. Ingen allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
19. Inget deltagande i andra kliniska prövningar, inklusive de med andra prövningsmedel inom 21 dagar efter starten av denna prövning och under hela prövningens varaktighet. Samregistrering i prövningar som utvärderar konditioneringsregimer, institutionella protokoll som utvärderar atorvastatin för akut GVHD-profylax och stamcellsinsamlingsprotokoll hos transplantationsdonatorer kommer att tillåtas. Dessutom kommer patienter som randomiserats till standardvård (icke-experimentella) armar av tillgängliga fas II/III-studier att vara berättigade till denna studie.