MLN9708 per la profilassi della malattia cronica del trapianto contro l'ospite in pazienti sottoposti a trapianto allogenico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con una storia di neoplasia ematologica o sindrome da insufficienza del midollo osseo sottoposti (o stato post) a HCT allogenico del sangue periferico.
2. I pazienti di età ≥18 sono eleggibili.
3. Tutti i pazienti devono aver ricevuto o pianificare di ricevere un allotrapianto da un fratello o un donatore non imparentato con antigeni leucocitari umani (HLA) idonei secondo le linee guida del centro trapianti (per la selezione del donatore appropriato).
4. Il consenso volontario scritto deve essere fornito prima della registrazione del paziente e dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
5. Bilirubina ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN). Per i pazienti con sindrome di Gilbert o sospetta malattia veno-occlusiva lieve, è consentita la bilirubina ≤ 3 x ULN.
6. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault.
7. Stato delle prestazioni Karnofsky > 60.
8. Sarà richiesto un test di gravidanza negativo per tutte le donne in età fertile. Le donne in età fertile devono accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e devono anche aderire alle linee guida di qualsiasi trattamento- specifico programma di prevenzione della gravidanza, ove applicabile, oppure accettare di praticare una vera e propria astinenza quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.). L'allattamento al seno non è consentito.
9. I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni: praticare un contraccettivo di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o devono anche aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, o accettare di praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
10. Nessuna evidenza di infezioni batteriche, virali o fungine incontrollate al momento dell'arruolamento.
11. Nessuna infezione attiva nota da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Criteri di esclusione:

1. Saranno esclusi i pazienti con neuropatia periferica attiva di grado ≥ 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
2. I pazienti con anamnesi di allergia e/o intolleranza a MLN9708 non sono idonei.
3. Non sono consentite malattie gastrointestinali note o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708, inclusa la difficoltà a deglutire.
4. I pazienti che ricevono (o status post) un sangue cordonale o un allotrapianto aplo-identico non saranno idonei.
5. I pazienti sottoposti a (o status post) un trapianto allogenico impoverito di cellule T non saranno ammissibili.
6. I pazienti che ricevono (o status post) regimi di condizionamento contenenti globulina antitimocitica e/o campathi, uno che riceve ciclofosfamide pianificata post-HCT non saranno idonei.
7. Il metodo di raccolta delle cellule staminali dal donatore sarà a discrezione del medico curante. Sebbene si preveda che la maggior parte dei pazienti riceverà l'allotrapianto mobilizzato con il solo fattore stimolante le colonie di granulociti (CSF); tuttavia i donatori che ricevono alloinnesti mobilizzati con agenti sperimentali (ad es. plerixafor) rimarranno eleggibili per lo studio.
8. Saranno esclusi i pazienti con recidiva di malattia (per quelli in remissione completa al momento dell'HCT) o progressione (per quelli in remissione parziale, malattia stabile o refrattaria al momento dell'HCT).
9. Le infusioni di linfociti del donatore tra il giorno zero di HCT e la prima dose di MLN9708 non sono consentite.
10. La somministrazione di rituximab (o altri anticorpi monoclonali che riducono le cellule B) o di bortezomib tra il giorno zero dell'HCT e prima del primo giorno di MLN9708 non è consentita.
11. Saranno esclusi i pazienti con GVHD acuta di grado II-IV refrattaria agli steroidi (definita come nessun miglioramento dei sintomi dopo 7 giorni di corticosteroidi sistemici a una dose di ≥1 mg / kg / die), che è attiva al momento dell'arruolamento.
12. Saranno esclusi i pazienti con GVHD acuta di grado III-IV (anche se non soddisfa i criteri per GVHD acuta refrattaria agli steroidi), attiva al momento dell'arruolamento. I pazienti con GVHD acuta controllata di grado I-II possono essere arruolati dopo aver discusso con il PI dello studio. È consentita la terapia con corticosteroidi topici o sistemici, come da standard di cura per tali pazienti con GVHD acuta di grado I-II.
13. Saranno esclusi i pazienti con GVHD cronica attiva (sebbene improbabile prima del giorno +100).
14. Nessun intervento chirurgico importante entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
15. Nessuna radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione del MLN9708.
16. Nessuna evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi. Gli aumenti degli enzimi cardiaci per ragioni diverse dall'infarto miocardico documentato non sono un'esclusione.
17. Nessun trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di MLN9708, con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni.
18. Nessuna grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a parere dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
19. Nessuna partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali entro 21 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio. Tuttavia, sarà consentito il co-arruolamento negli studi che valutano i regimi di condizionamento, i protocolli istituzionali che valutano l'atorvastatina per la profilassi della GVHD acuta e i protocolli di raccolta delle cellule staminali nei donatori di trapianti. Inoltre, i pazienti randomizzati ai bracci standard di cura (non sperimentali) degli studi di fase II/III disponibili saranno idonei per questo studio.