MLN9708 til profylakse af kronisk graft-versus-host-sygdom hos patient, der gennemgår allogen transplantation

Inklusionskriterier:

1. Patienter med en anamnese med hæmatologisk malignitet eller knoglemarvssvigtsyndrom, der gennemgår (eller status efter) en perifert blod allogen HCT.
2. Patienter i alderen ≥18 er kvalificerede.
3. Alle patienter skal have modtaget eller planlægge at modtage et allotransplantat fra en passende human leukocytantigener (HLA)-matchet søskende eller ikke-beslægtet donor i henhold til transplantationscentrets retningslinjer (for valg af passende donor).
4. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før patientregistrering og udførelse af enhver undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.
5. Bilirubin ≤ 2 x den øvre normalgrænse (ULN). For patienter med Gilberts syndrom eller mistanke om mild venookklusiv sygdom er bilirubin ≤ 3 x ULN tilladt.
6. Kreatininclearance på ≥ 30 ml/min. beregnet ved Cockcroft-Gault-ligning.
7. Karnofsky præstationsstatus > 60.
8. En negativ graviditetstest vil være påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder. Kvinder i den fødedygtige alder bør acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og skal også overholde retningslinjerne for enhver behandling. specifikt graviditetsforebyggelsesprogram, hvis det er relevant, eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.). Amning er ikke tilladt.
9. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere en af ​​følgende: praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller de skal også overholde til retningslinjerne for ethvert behandlingsspecifikt graviditetsforebyggelsesprogram, hvis det er relevant, eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen. (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
10. Ingen tegn på ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner på tidspunktet for tilmeldingen.
11. Ingen kendt aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion eller kendt human immundefektvirus (HIV) positiv.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med aktiv ≥ grad 3 perifer neuropati eller grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden vil blive udelukket.
2. Patienter med en historie med allergi og/eller intolerance over for MLN9708 er ikke kvalificerede.
3. Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af MLN9708, herunder synkebesvær, er ikke tilladt.
4. Patienter, der modtager (eller status efter) et navlestrengsblod eller en haplo-identisk allotransplantat, vil ikke være kvalificerede.
5. Patienter, der gennemgår (eller status efter) en T-celle-depleteret allogen transplantation vil ikke være kvalificerede.
6. Patienter, der modtager (eller status efter) konditioneringsregimer, der indeholder antithymocytglobulin og/eller campath, vil én, der modtager post-HCT planlagt cyclophosphamid, ikke være kvalificerede.
7. Metode til stamcelleindsamling fra donor vil være efter den behandlende læges skøn. Selvom det forventes, at størstedelen af ​​patienterne vil modtage allograft mobiliseret med Granulocyt-kolonistimulerende faktor (CSF) alene; dog donorer, der modtager allotransplantater mobiliseret med eksperimentelle midler (f.eks. plerixafor) forbliver kvalificeret til undersøgelsen.
8. Patienter, der oplever sygdomstilbagefald (for dem i fuldstændig remission på tidspunktet for HCT) eller progression (for dem i delvis remission, stabil eller refraktær sygdom på tidspunktet for HCT) vil blive udelukket.
9. Donorlymfocytinfusioner mellem dag nul af HCT og første dosis af MLN9708 er ikke tilladt.
10. Rituximab (eller andre B-celle-depleterende monoklonale antistoffer) eller bortezomib-administration mellem dag nul af HCT og før den første dag af MLN9708 er ikke tilladt.
11. Patienter med steroid refraktær (defineret som ingen bedring af symptomer efter 7 dage med systemiske kortikosteroider i en dosis på ≥1mg/kg/dag) grad II-IV akut GVHD, som er aktiv på tidspunktet for indskrivning, vil blive udelukket.
12. Patienter med grad III-IV akut GVHD (selvom det ikke opfylder kriterierne for steroid refraktær akut GVHD), som er aktive på indskrivningstidspunktet, vil blive udelukket. Patienter med kontrolleret grad I-II akut GVHD kan tilmeldes efter drøftelse med undersøgelses PI. Topisk eller systemisk kortikosteroidbehandling i henhold til standardbehandlingen for sådanne grad I-II akutte GVHD-patienter er tilladt.
13. Patienter med aktiv kronisk GVHD (selv om det er usandsynligt før dag +100) vil blive ekskluderet.
14. Ingen større operation inden for 14 dage før tilmelding.
15. Ingen strålebehandling inden for 14 dage før indskrivning. Hvis det involverede felt er lille, vil 7 dage blive betragtet som et tilstrækkeligt interval mellem behandling og administration af MLN9708.
16. Ingen tegn på aktuelle ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrollerede hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder. Forhøjelser af hjerteenzymer af andre årsager end at dokumentere myokardieinfarkt er ikke en udelukkelse.
17. Ingen systemisk behandling, inden for 14 dage før den første dosis af MLN9708, med stærke hæmmere af CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), stærke hæmmere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) (clarithromycin, teliraconazole, itiraconazole, it) ketoconazol, nefazodon, posaconazol) eller stærke CYP3A-inducere (rifampin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af Ginkgo biloba eller perikon.
18. Ingen alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
19. Ingen deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler inden for 21 dage efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed. Dog vil samtidig tilmelding til forsøg, der evaluerer konditioneringsregimer, institutionelle protokoller, der evaluerer atorvastatin til akut GVHD-profylakse, og stamcelleindsamlingsprotokoller hos transplantationsdonorer være tilladt. Derudover vil patienter, der er randomiseret til standard-of-care (ikke-eksperimentelle) arme af tilgængelige fase II/III forsøg, være kvalificerede til denne undersøgelse.