MLN9708 voor de profylaxe van chronische graft-versus-hostziekte bij patiënten die een allogene transplantatie ondergaan

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met een voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit of beenmergfalensyndroom die een allogene HCT in perifeer bloed ondergaan (of status post).
2. Patiënten van ≥18 jaar komen in aanmerking.
3. Alle patiënten moeten een allograft hebben gekregen of zijn van plan dit te ontvangen van een geschikte humane leukocytenantigenen (HLA)-gematchte broer of zus of niet-verwante donor volgens de richtlijnen van het transplantatiecentrum (voor selectie van de juiste donor).
4. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór registratie van de patiënt en uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
5. Bilirubine ≤ 2 x de bovengrens van normaal (ULN). Voor patiënten met het syndroom van Gilbert of vermoedelijk milde veno-occlusieve ziekte is bilirubine ≤ 3 x ULN toegestaan.
6. Creatinineklaring van ≥ 30 ml/min berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking.
7. Prestatiestatus Karnofsky > 60.
8. Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en moeten zich ook houden aan de richtlijnen van elke behandeling- specifiek zwangerschapspreventieprogramma, indien van toepassing, of ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.). Borstvoeding is niet toegestaan.
9. Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende: effectieve barrière-anticonceptie toepassen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of moeten zich ook houden aan aan de richtlijnen van elk behandelingsspecifiek zwangerschapspreventieprogramma, indien van toepassing, of ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. (Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
10. Geen bewijs van ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties op het moment van inschrijving.
11. Geen bekende actieve hepatitis B- of C-virusinfectie, of bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met actieve ≥ graad 3 perifere neuropathie of graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode worden uitgesloten.
2. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie en/of intolerantie voor MLN9708 komen niet in aanmerking.
3. Bekende gastro-intestinale aandoeningen of gastro-intestinale procedures die de orale absorptie of tolerantie van MLN9708 zouden kunnen verstoren, waaronder slikproblemen, zijn niet toegestaan.
4. Patiënten die een navelstrengbloed of een haplo-identieke allograft krijgen (of status post) komen niet in aanmerking.
5. Patiënten die een T-cel-verarmde allogene transplantatie ondergaan (of status post) komen niet in aanmerking.
6. Patiënten die conditioneringsregimes (of status post) krijgen die antithymocytenglobuline en/of campath bevatten, waarvan er één post-HCT gepland cyclofosfamide krijgt, komen niet in aanmerking.
7. De manier waarop stamcellen van de donor worden afgenomen, is ter beoordeling van de behandelend arts. Hoewel wordt verwacht dat de meerderheid van de patiënten een allotransplantaat zal ontvangen dat gemobiliseerd is met alleen granulocyt-koloniestimulerende factor (CSF); donoren die allotransplantaten ontvingen, werden echter gemobiliseerd met experimentele middelen (bijv. plerixafor) blijven in aanmerking komen voor de studie.
8. Patiënten met ziekterecidief (voor degenen in volledige remissie op het moment van HCT) of progressie (voor degenen in gedeeltelijke remissie, stabiele of refractaire ziekte op het moment van HCT) zullen worden uitgesloten.
9. Infusies van donorlymfocyten tussen dag nul van HCT en de eerste dosis MLN9708 zijn niet toegestaan.
10. Toediening van rituximab (of andere B-celdepletie monoklonale antilichamen) of bortezomib tussen dag nul van HCT en vóór de eerste dag van MLN9708 is niet toegestaan.
11. Patiënten met refractaire steroïden (gedefinieerd als geen verbetering van de symptomen na 7 dagen systemische corticosteroïden in een dosis van ≥1 mg/kg/dag) graad II-IV acute GVHD, die actief is op het moment van inschrijving, worden uitgesloten.
12. Patiënten met graad III-IV acute GVHD (zelfs als deze niet voldoet aan de criteria voor steroïde refractaire acute GVHD), die actief zijn op het moment van inschrijving, worden uitgesloten. Patiënten met gecontroleerde graad I-II acute GVHD kunnen worden ingeschreven na overleg met studie PI. Topische of systemische behandeling met corticosteroïden, volgens de standaardzorg voor dergelijke graad I-II acute GVHD-patiënten is toegestaan.
13. Patiënten met actieve chronische GVHD (hoewel onwaarschijnlijk vóór dag +100) worden uitgesloten.
14. Geen grote operatie binnen 14 dagen voor inschrijving.
15. Geen radiotherapie binnen 14 dagen voor inschrijving. Als het betrokken veld klein is, wordt 7 dagen beschouwd als een voldoende interval tussen behandeling en toediening van de MLN9708.
16. Geen bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden. Verhogingen van hartenzymen om andere redenen dan een gedocumenteerd myocardinfarct vormen geen uitsluiting.
17. Geen systemische behandeling, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis MLN9708, met sterke remmers van CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacine, ciprofloxacine), sterke remmers van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) (claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) of sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid.
18. Geen ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen belemmeren.
19. Geen deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia binnen 21 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek. Mede-inschrijving in onderzoeken ter evaluatie van conditioneringsregimes, institutionele protocollen ter evaluatie van atorvastatine voor acute GVHD-profylaxe en protocollen voor het verzamelen van stamcellen bij transplantatiedonoren is echter toegestaan. Bovendien komen patiënten die zijn gerandomiseerd naar standaardzorgarmen (niet-experimenteel) van beschikbare fase II/III-onderzoeken in aanmerking voor deze studie.