MLN9708 для профилактики хронической реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию

Критерии включения:

1. Пациенты с гематологическим злокачественным новообразованием или синдромом недостаточности костного мозга в анамнезе, перенесшие (или статус после) аллогенную HCT периферической крови.
2. Пациенты в возрасте ≥18 имеют право на участие.
3. Все пациенты должны получить или планируют получить аллотрансплантат от подходящего донора, совместимого с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA), родного брата или сестры или неродственного донора в соответствии с рекомендациями центра трансплантации (для выбора подходящего донора).
4. Добровольное письменное согласие должно быть дано до регистрации пациента и выполнения любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
5. Билирубин ≤ 2 x верхняя граница нормы (ВГН). Для пациентов с синдромом Жильбера или подозрением на легкую веноокклюзионную болезнь допускается уровень билирубина ≤ 3 x ULN.
6. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
7. Функциональный статус Карновского > 60.
8. Отрицательный тест на беременность потребуется для всех женщин детородного возраста. Женщины детородного возраста должны согласиться применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, а также должны соблюдать рекомендации по любому лечению. конкретную программу предотвращения беременности, если это применимо, или согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.). Грудное вскармливание не допускается.
9. Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. в статусе после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий: применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или также должны соблюдать с рекомендациями какой-либо программы предотвращения беременности, связанной с конкретным лечением, если это применимо, или согласиться практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
10. Отсутствие признаков неконтролируемой бактериальной, вирусной или грибковой инфекции на момент регистрации.
11. Нет известных активных вирусных инфекций гепатита В или С или известных положительных результатов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Критерий исключения:

1. Пациенты с активной периферической невропатией ≥ 3 степени или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга будут исключены.
2. Пациенты с аллергией и/или непереносимостью MLN9708 в анамнезе не подходят.
3. Известные заболевания желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость MLN9708, включая трудности с глотанием, не допускаются.
4. Пациенты, получившие (или получившие статус) пуповинную кровь или гапло-идентичный аллотрансплантат, не будут соответствовать критериям.
5. Пациенты, перенесшие (или в статусе после) аллогенную трансплантацию с истощением Т-клеток, не будут соответствовать критериям.
6. Пациенты, получающие (или статус после) режимы кондиционирования, содержащие антитимоцитарный глобулин и/или кампат, один получающий запланированный циклофосфамид после HCT, не будут соответствовать требованиям.
7. Метод забора стволовых клеток у донора остается на усмотрение лечащего врача. Хотя ожидается, что большинство пациентов получат аллотрансплантат, мобилизованный только гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (CSF); однако доноры, получающие аллотрансплантаты, мобилизованные с помощью экспериментальных агентов (например, плериксафор) останется пригодным для участия в исследовании.
8. Пациенты с рецидивом заболевания (для тех, кто находится в полной ремиссии во время HCT) или с прогрессированием (для тех, кто находится в частичной ремиссии, стабильном или рефрактерном заболевании во время HCT) будут исключены.
9. Инфузии донорских лимфоцитов между нулевым днем ​​HCT и первой дозой MLN9708 не разрешены.
10. Введение ритуксимаба (или других моноклональных антител, разрушающих В-клетки) или бортезомиба между нулевым днем ​​HCT и до первого дня MLN9708 не допускается.
11. Пациенты с рефрактерной к стероидам (определяемой как отсутствие улучшения симптомов после 7 дней системных кортикостероидов в дозе ≥1 мг/кг/сут) острой РТПХ II-IV степени, активной на момент включения, будут исключены.
12. Пациенты с острой РТПХ III-IV степени (даже если она не соответствует критериям стероидорефрактерной острой РТПХ), активной на момент включения, будут исключены. Пациенты с контролируемой острой РТПХ I-II степени могут быть включены в исследование после обсуждения с PI исследования. Разрешена местная или системная терапия кортикостероидами в соответствии со стандартом лечения таких пациентов с острой РТПХ I-II степени.
13. Пациенты с активной хронической РТПХ (хотя маловероятно, что до +100 дня) будут исключены.
14. Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 14 дней до регистрации.
15. Отсутствие лучевой терапии в течение 14 дней до включения в исследование. Если вовлеченное поле небольшое, 7 дней будет считаться достаточным интервалом между обработкой и введением MLN9708.
16. Нет признаков текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемые сердечные аритмии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев. Повышение активности сердечных ферментов по причинам, не связанным с инфарктом миокарда, не является исключением.
17. Без системного лечения в течение 14 дней до первой дозы MLN9708 сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин, ципрофлоксацин), сильными ингибиторами цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A) (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильные индукторы CYP3A (рифампицин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), или использование гинкго двулопастного или зверобоя.
18. Отсутствие серьезного медицинского или психического заболевания, которое могло бы, по мнению исследователя, потенциально помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
19. Отказ от участия в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, в течение 21 дня после начала этого исследования и на протяжении всего периода исследования. Однако будет разрешено совместное участие в испытаниях, оценивающих режимы кондиционирования, институциональные протоколы, оценивающие аторвастатин для профилактики острой РТПХ, и протоколы сбора стволовых клеток у доноров трансплантатов. Кроме того, в этом исследовании будут принимать участие пациенты, рандомизированные в группы стандартной медицинской помощи (не экспериментальные) доступных исследований фазы II/III.