MLN9708 do profilaktyki przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi u pacjentów poddawanych przeszczepowi allogenicznemu

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z nowotworem układu krwiotwórczego lub zespołem niewydolności szpiku kostnego w wywiadzie poddawani (lub po) allogenicznej HCT z krwi obwodowej.
2. Kwalifikują się pacjenci w wieku ≥18 lat.
3. Wszyscy pacjenci muszą otrzymać lub planować otrzymanie alloprzeszczepu od rodzeństwa lub niespokrewnionego dawcy o odpowiednich antygenach ludzkich leukocytów (HLA), zgodnie z wytycznymi ośrodka transplantacyjnego (w celu wyboru odpowiedniego dawcy).
4. Dobrowolna pisemna zgoda musi zostać wyrażona przed rejestracją pacjenta i wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.
5. Bilirubina ≤ 2 x górna granica normy (GGN). U pacjentów z zespołem Gilberta lub podejrzeniem łagodnej choroby żylno-okluzyjnej dopuszczalne jest stężenie bilirubiny ≤ 3 x GGN.
6. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
7. Stan sprawności Karnofsky'ego > 60.
8. Negatywny test ciążowy będzie wymagany dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, a także muszą przestrzegać wytycznych dotyczących każdego leczenia: specjalny program zapobiegania ciąży, jeśli ma to zastosowanie, lub zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.). Karmienie piersią jest zabronione.
9. Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych: stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanego leku i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub muszą również przestrzegać do wytycznych jakiegokolwiek programu zapobiegania ciąży związanego z leczeniem, jeśli ma to zastosowanie, lub zgodzić się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki. (Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
10. Brak dowodów na niekontrolowane infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w momencie rejestracji.
11. Brak znanego aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub znanego ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z aktywną neuropatią obwodową stopnia ≥ 3 lub stopniem 2 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego zostaną wykluczeni.
2. Pacjenci z historią alergii i/lub nietolerancji na MLN9708 nie kwalifikują się.
3. Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który mógłby zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję MLN9708, w tym trudności w połykaniu, jest niedozwolony.
4. Pacjenci otrzymujący (lub otrzymujący status po) krew pępowinową lub haploidentyczny alloprzeszczep nie będą kwalifikować się.
5. Pacjenci przechodzący (lub znajdujący się po) allogenicznym przeszczepie zubożonym w limfocyty T nie będą się kwalifikować.
6. Pacjenci otrzymujący schematy kondycjonowania (lub stan po) zawierający globulinę antytymocytarną i/lub campath, jeden otrzymujący planowany cyklofosfamid po HCT nie będą się kwalifikować.
7. Sposób pobrania komórek macierzystych od dawcy będzie leżał w gestii lekarza prowadzącego. Chociaż przewiduje się, że większość pacjentów otrzyma alloprzeszczep mobilizowany samym czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (CSF); jednak dawcy otrzymujący alloprzeszczepy mobilizowali się środkami eksperymentalnymi (np. plerixafor) będą nadal kwalifikować się do badania.
8. Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby (w przypadku pacjentów z całkowitą remisją w czasie HCT) lub progresji (w przypadku pacjentów z częściową remisją, chorobą stabilną lub oporną na leczenie w czasie HCT) zostaną wykluczeni.
9. Infuzje limfocytów dawcy między dniem zerowym HCT a pierwszą dawką MLN9708 są niedozwolone.
10. Podawanie rytuksymabu (lub innych przeciwciał monoklonalnych niszczących limfocyty B) lub bortezomibu między dniem zerowym HCT a przed pierwszym dniem MLN9708 jest niedozwolone.
11. Pacjenci z oporną na leczenie steroidami (zdefiniowaną jako brak poprawy objawów po 7 dniach ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce ≥1 mg/kg/dobę) ostrą GVHD stopnia II-IV, która jest aktywna w momencie włączenia do badania, zostaną wykluczeni.
12. Pacjenci z ostrą GVHD stopnia III-IV (nawet jeśli nie spełnia kryteriów ostrej GVHD opornej na steroidy), która jest aktywna w momencie włączenia, zostaną wykluczeni. Pacjenci z kontrolowaną ostrą GVHD stopnia I-II mogą zostać włączeni po omówieniu z PI badania. Dozwolona jest miejscowa lub ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami, zgodnie ze standardem opieki dla takich pacjentów z ostrą GVHD stopnia I-II.
13. Pacjenci z aktywną przewlekłą GVHD (chociaż jest to mało prawdopodobne przed dniem +100) zostaną wykluczeni.
14. Brak poważnej operacji w ciągu 14 dni przed rejestracją.
15. Brak radioterapii w ciągu 14 dni przed włączeniem. Jeśli zaangażowane pole jest małe, za wystarczający odstęp między leczeniem a podaniem MLN9708 uważa się 7 dni.
16. Brak dowodów na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Podwyższenie aktywności enzymów sercowych z przyczyn innych niż udokumentowany zawał mięśnia sercowego nie jest wykluczeniem.
17. Brak leczenia ogólnoustrojowego, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką MLN9708, silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, enoksacyna, cyprofloksacyna), silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A) (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnych induktorów CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), stosowanie Ginkgo biloba lub ziela dziurawca.
18. Brak poważnych chorób medycznych lub psychicznych, które zdaniem badacza mogłyby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
19. Brak udziału w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania. Jednak dozwolona będzie wspólna rejestracja do badań oceniających schematy kondycjonowania, protokoły instytucjonalne oceniające atorwastatynę w profilaktyce ostrej GVHD oraz protokoły pobierania komórek macierzystych u dawców przeszczepów. Ponadto do tego badania kwalifikują się pacjenci przydzieleni losowo do ramion standardowej opieki (nieeksperymentalnych) dostępnych badań fazy II/III.