MLN9708 kroonisen siirrännäis-isäntä-sairauden ennaltaehkäisyyn allogeeniseen siirtoon saavalle potilaalle

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on ollut hematologinen pahanlaatuinen kasvain tai luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä ja joilla on (tai tila sen jälkeen) perifeerisen veren allogeeninen HCT.
2. ≥18-vuotiaat potilaat ovat kelpoisia.
3. Kaikkien potilaiden on täytynyt saada tai aikovat saada allograftin sopivalta ihmisen leukosyyttiantigeenit (HLA) vastaavalta sisarukselta tai ei-sukulaiselta luovuttajalta siirtokeskuksen ohjeiden mukaisesti (sopivan luovuttajan valintaa varten).
4. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen potilaan rekisteröintiä ja minkä tahansa tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
5. Bilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN). Potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai epäillään lievää laskimotukossairautta, bilirubiini on ≤ 3 x ULN sallittu.
6. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä.
7. Karnofskyn suorituskykytila ​​> 60.
8. Kaikilta hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, ja heidän on myös noudatettava minkä tahansa hoidon ohjeita. erityistä raskauden ehkäisyohjelmaa, jos sovellettavissa, tai suostumaan todelliseen raittiuteen, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.). Imetys ei ole sallittua.
9. Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä jokin seuraavista: harjoitettava tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, tai hänen on myös noudatettava sitä. minkä tahansa hoitokohtaisen raskauden ehkäisyohjelman ohjeiden mukaisesti, jos sovellettavissa, tai suostuvat harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
10. Ei todisteita hallitsemattomista bakteeri-, virus- tai sieni-infektioista ilmoittautumisajankohtana.
11. Ei tunnettua aktiivista hepatiitti B- tai C-virusinfektiota tai tunnettua ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on aktiivinen ≥ asteen 3 perifeerinen neuropatia tai asteen 2 kipua kliinisessä tutkimuksessa seulontajakson aikana, suljetaan pois.
2. Potilaat, joilla on aiemmin ollut allergia ja/tai intoleranssi MLN9708:lle, eivät ole tukikelpoisia.
3. Tunnettu GI-sairaus tai GI-toimenpiteet, jotka voivat häiritä MLN9708:n imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien nielemisvaikeudet, eivät ole sallittuja.
4. Potilaat, jotka saavat napanuoraveren tai haploidenttisen allograftin (tai tila sen jälkeen), eivät ole kelvollisia.
5. Potilaat, joille tehdään (tai tila sen jälkeen) allogeenisen T-solusiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia.
6. Potilaat, jotka saavat antitymosyyttiglobuliinia ja/tai kampaattia sisältäviä hoito-ohjelmia (tai tila sen jälkeistä aikaa), joista yksi saa HCT:n jälkeen suunniteltua syklofosfamidia, eivät ole kelvollisia.
7. Kantasolujen keräysmenetelmä luovuttajalta on hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Vaikka on odotettavissa, että suurin osa potilaista saa allograftin, joka on mobilisoitu pelkällä granulosyyttikolonia stimuloivalla tekijällä (CSF); luovuttajat, jotka saavat allografteja, mobilisoitiin kuitenkin kokeellisilla aineilla (esim. pleriksafori) ovat edelleen kelvollisia tutkimukseen.
8. Potilaat, jotka kokevat taudin uusiutumista (niillä, joilla on täydellinen remissio HCT:n aikana) tai etenevät (potilaat, joilla on osittainen remissio, stabiili tai refraktaarinen sairaus HCT-hoidon aikana), suljetaan pois.
9. Luovuttajien lymfosyytti-infuusiot HCT-päivän nolla ja ensimmäisen MLN9708-annoksen välillä eivät ole sallittuja.
10. Rituksimabin (tai muiden B-soluja tuhoavien monoklonaalisten vasta-aineiden) tai bortetsomibin anto HCT-päivän nolla ja ennen ensimmäistä päivää MLN9708:n välillä ei ole sallittua.
11. Potilaat, joilla on steroideihin vastustuskykyinen (määritelty oireiden parantumattomuuden jälkeen 7 päivän systeemisten kortikosteroidien annoksella ≥ 1 mg/kg/vrk jälkeen) aste II-IV akuutti GVHD, joka on aktiivinen ilmoittautumisajankohtana, suljetaan pois.
12. Potilaat, joilla on aste III-IV akuutti GVHD (vaikka se ei täytä steroideihin refraktaarisen akuutin GVHD:n kriteerejä), jotka ovat aktiivisia ilmoittautumisajankohtana, suljetaan pois. Potilaat, joilla on hallitun asteen I–II akuutti GVHD, voidaan ottaa mukaan keskusteltuaan tutkimuksen PI:n kanssa. Paikallinen tai systeeminen kortikosteroidihoito tällaisten asteen I–II akuutin GVHD-potilaiden hoitostandardien mukaisesti on sallittua.
13. Potilaat, joilla on aktiivinen krooninen GVHD (vaikkakin epätodennäköistä ennen päivää +100), suljetaan pois.
14. Ei suurta leikkausta 14 päivää ennen ilmoittautumista.
15. Ei sädehoitoa 14 päivää ennen ilmoittautumista. Jos kyseessä oleva kenttä on pieni, 7 päivää katsotaan riittäväksi väliksi hoidon ja MLN9708:n antamisen välillä.
16. Ei todisteita nykyisistä hallitsemattomista sydän- ja verisuonisairauksista, mukaan lukien hallitsematon kohonnut verenpaine, hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana. Sydänentsyymien nousu muista syistä kuin dokumentoidusta sydäninfarktista ei ole poissulkeminen.
17. Ei systeemistä hoitoa 14 päivää ennen ensimmäistä MLN9708-annosta, vahvoilla CYP1A2:n estäjillä (fluvoksamiini, enoksasiini, siprofloksasiini), vahvoilla sytokromi P450:n estäjillä, perhe 3, alaryhmä A (CYP3A) (klaritromysiini, telikonatsolosiini, itvorrakonatsoli ketokonatsoli, nefatsodoni, posakonatsoli) tai voimakkaat CYP3A-induktorit (rifampiini, rifapentiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai Ginkgo biloban tai mäkikuisman käyttö.
18. Ei vakavaa lääketieteellistä tai psykiatrista sairautta, joka voisi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
19. Ei osallistumista muihin kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset muilla tutkimusaineilla 21 päivän kuluessa tämän tutkimuksen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan. Kuitenkin yhteisilmoittautuminen kokeisiin, joissa arvioidaan hoito-ohjelmia, laitosprotokollat, joissa arvioidaan atorvastatiinia akuutin GVHD-profylaksia varten, ja kantasolujen keräysprotokollat ​​elinsiirtoluovuttajilla ovat kuitenkin sallittuja. Lisäksi potilaat, jotka on satunnaistettu saatavilla olevien vaiheen II/III tutkimusten standardihoidon (ei kokeellisiin) ryhmiin, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.