MLN9708 for profylakse av kronisk graft-versus-host-sykdom hos pasient som gjennomgår allogen transplantasjon

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med en historie med hematologisk malignitet eller benmargssviktsyndrom som gjennomgår (eller status etter) en perifert blod allogen HCT.
2. Pasienter i alderen ≥18 er kvalifisert.
3. Alle pasienter må ha mottatt eller planlegge å motta et allograft fra et passende humant leukocyttantigener (HLA)-matchet søsken eller urelatert donor i henhold til transplantasjonssenterets retningslinjer (for valg av passende donor).
4. Frivillig skriftlig samtykke må gis før pasientregistrering og gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
5. Bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrense (ULN). For pasienter med Gilberts syndrom eller mistenkt mild veno-okklusiv sykdom er bilirubin ≤ 3 x ULN tillatt.
6. Kreatininclearance på ≥ 30 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen.
7. Karnofsky ytelsesstatus > 60.
8. En negativ graviditetstest vil være nødvendig for alle kvinner i fertil alder. Kvinner i fertil alder bør gå med på å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, og må også følge retningslinjene for enhver behandling. spesifikt graviditetsforebyggende program, hvis aktuelt, eller godta å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.). Amming er ikke tillatt.
9. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må godta ett av følgende: praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller må også følge til retningslinjene for et behandlingsspesifikt graviditetsforebyggende program, hvis aktuelt, eller godta å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
10. Ingen bevis for ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner ved registreringstidspunktet.
11. Ingen kjent aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon, eller kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivt.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med aktiv ≥ grad 3 perifer nevropati eller grad 2 med smerte ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden vil bli ekskludert.
2. Pasienter med anamnes på allergi og/eller intoleranse mot MLN9708 er ikke kvalifisert.
3. Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av MLN9708 inkludert svelgevansker er ikke tillatt.
4. Pasienter som mottar (eller status post) et navlestrengsblod eller en haplo-identisk allograft vil ikke være kvalifisert.
5. Pasienter som gjennomgår (eller status etter) en T-celle-utarmet allogen transplantasjon vil ikke være kvalifisert.
6. Pasienter som mottar (eller status post) kondisjoneringsregimer som inneholder antitymocyttglobulin og/eller campath, en som mottar post-HCT planlagt cyklofosfamid vil ikke være kvalifisert.
7. Metode for stamcelleinnsamling fra donor vil være etter den behandlende legens skjønn. Selv om det er forventet at flertallet av pasientene vil motta allograft mobilisert med Granulocyte-kolonistimulerende faktor (CSF) alene; imidlertid givere som mottar allografter mobilisert med eksperimentelle midler (f.eks. plerixafor) vil fortsatt være kvalifisert for studien.
8. Pasienter som opplever tilbakefall av sykdom (for de i fullstendig remisjon på tidspunktet for HCT) eller progresjon (for de i delvis remisjon, stabil eller refraktær sykdom på tidspunktet for HCT) vil bli ekskludert.
9. Donorlymfocyttinfusjoner mellom dag null av HCT og første dose av MLN9708 er ikke tillatt.
10. Rituximab (eller andre B-celledepleterende monoklonale antistoffer) eller bortezomib administrasjon mellom dag null av HCT og før den første dagen av MLN9708 er ikke tillatt.
11. Pasienter med steroidrefraktær (definert som ingen bedring av symptomer etter 7 dager med systemiske kortikosteroider i en dose på ≥1mg/kg/dag) grad II-IV akutt GVHD, som er aktiv på registreringstidspunktet, vil bli ekskludert.
12. Pasienter med grad III-IV akutt GVHD (selv om den ikke oppfyller kriteriene for steroidrefraktær akutt GVHD), som er aktiv på registreringstidspunktet, vil bli ekskludert. Pasienter med kontrollert grad I-II akutt GVHD kan registreres etter å ha diskutert med studie PI. Topikal eller systemisk kortikosteroidbehandling, i henhold til standardbehandling for slike grad I-II akutte GVHD-pasienter, er tillatt.
13. Pasienter med aktiv kronisk GVHD (selv om det er usannsynlig før dag +100) vil bli ekskludert.
14. Ingen større operasjon innen 14 dager før påmelding.
15. Ingen strålebehandling innen 14 dager før påmelding. Hvis det involverte feltet er lite, vil 7 dager anses som et tilstrekkelig intervall mellom behandling og administrering av MLN9708.
16. Ingen tegn på nåværende ukontrollerte kardiovaskulære tilstander, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollerte hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene. Hjerteenzymøkninger av andre grunner enn å dokumentere hjerteinfarkt er ikke en eksklusjon.
17. Ingen systemisk behandling, innen 14 dager før første dose av MLN9708, med sterke hemmere av CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), sterke hemmere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) (klaritromycin, telitromycin, voriraconazole, it ketokonazol, nefazodon, posakonazol) eller sterke CYP3A-induktorer (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av ginkgo biloba eller johannesurt.
18. Ingen alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
19. Ingen deltakelse i andre kliniske studier, inkludert de med andre undersøkelsesmidler innen 21 dager etter starten av denne studien og i løpet av varigheten av denne studien. Samtidig påmelding til studier som evaluerer kondisjoneringsregimer, institusjonelle protokoller som evaluerer atorvastatin for akutt GVHD-profylakse og stamcelleinnsamlingsprotokoller hos transplantasjonsgivere vil imidlertid være tillatt. I tillegg vil pasienter som er randomisert til standard-of-care (ikke-eksperimentelle) armer av tilgjengelige fase II/III-studier være kvalifisert for denne studien.