Týdně 70 mg/m2 karfilzomibu pro pacienty s mnohočetným myelomem refrakterní na 27 mg/m2 karfilzomibu

Kritéria pro zařazení:

1. Má diagnózu MM na základě standardních kritérií takto:

   Hlavní kritéria:

   • Plazmocytomy na tkáňové biopsii.
   • Plazmocytóza kostní dřeně (více než 30 % plazmatických buněk).
   • Nárůst monoklonálního imunoglobulinu (Ig) na sérové ​​elektroforéze IgG vyšší než 3,5 g/dl nebo IgA vyšší než 2,0 g/dl; vylučování lehkého řetězce kappa nebo lambda větší než 1 g/den při 24hodinové elektroforéze proteinů v moči.

   Menší kritéria:

   • plazmocytóza kostní dřeně (10 % až 30 % plazmatických buněk)
   • monoklonální imunoglobulin je přítomen, ale v menším množství, než je dáno podle hlavních kritérií
   • lytické kostní léze
   • normální IgM méně než 50 mg/dl, IgA méně než 100 mg/dl nebo IgG méně než 600 mg/dl

   Jakékoli z následujících souborů kritérií potvrdí diagnózu mnohočetného myelomu:

   • jakákoli 2 hlavní kritéria
   • hlavní kritérium 1 plus vedlejší kritérium 2, 3 nebo 4
   • hlavní kritérium 3 plus vedlejší kritérium 1 nebo 3
   • vedlejší kritéria 1, 2 a 3 nebo 1, 2 a 4

2. Pacient musí splňovat jednu z následujících podmínek:

   • V současné době má pacient progresivní MM, který progredoval při užívání samotného karfilzomibu 27 mg/m2 dvakrát týdně nebo jako součást jejich posledního kombinovaného režimu obsahujícího karfilzomib
   • V současné době pacient není v CR a je v plató (jak je definováno nezměněnými markery onemocnění po dobu alespoň 8 týdnů), zatímco je léčen karfilzomibem (dvakrát týdně 27 mg/m2) a dexamethasonem s lenalidomidem nebo pomalidomidem nebo bez nich
   • Pacienti, kteří dříve dostávali režim obsahující karfilzomib (dvakrát týdně 27 mg/m2) a v současné době dostávají karfilzomib (dvakrát týdně 27 mg/m2) a dexamethason udržovací léčbu s lenalidomidem nebo pomalidomidem nebo bez nich a nejsou v ČR a mají plató
3. Pacient musí dostat alespoň jeden celý cyklus karfilzomibu v dávce 27 mg/m2 dvakrát týdně, než se projeví známky PD nebo plató z posledního režimu obsahujícího karfilzomib.
4. Aby byl pacient způsobilý pro studii (platí pouze pro subjekty, které se kvalifikují podle zařazovacích kritérií 2B nebo 2C), musel již dříve podstoupit léčbu imunomodulačními látkami lenalidomidem nebo pomalidomidem.
5. Počet předchozích linií terapie, které pacient mohl podstoupit, není omezen.

6. Měřitelné onemocnění, jak je definováno jedním nebo více z následujících (hodnotí se během 14 dnů před první dávkou):

   • Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl, nebo
   • M-protein moči ≥ 200 mg/24 hodin, popř
   • Pouze u pacientů, kteří nesplňují a nebo b, pak použijte sérum volný lehký řetězec (SFLC) > 100 mg/l (zahrnutý lehký řetězec) a abnormální poměr κ/λ
7. Věk ≥ 18 let.
8. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Přiměřená jaterní funkce během 14 dnů před první dávkou, s bilirubinem < 1,5násobek horní hranice normy (ULN) a aspartátaminotransferázou (AST) a alaninaminotransferázou (ALT) < 3 x ULN.
11. LVEF ≥ 40 %. Preferovanou metodou hodnocení je 2-D transtorakální echokardiogram (ECHO). Multigated Acquisition Scan (MUGA) je přijatelné, pokud ECHO není k dispozici.
12. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 během 14 dnů před první dávkou. Screening ANC má být nezávislý na podpoře faktoru stimulujícího kolonie granulocytů po dobu ≥ 1 týdne a faktoru stimulujícího kolonie pegylovaných granulocytů po dobu ≥ 2 týdnů.
13. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl během 14 dnů před zařazením. Použití erytropoetických stimulačních faktorů a transfuze červených krvinek (RBC) podle institucionálních směrnic je povoleno; poslední transfuze červených krvinek však musí být provedena alespoň 7 dní před získáním screeningu hemoglobinu.
14. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm3, pokud je postižení myelomu v kostní dřeni > 50 %) během 14 dnů před první dávkou. Pacienti nesmějí dostávat transfuze krevních destiček po dobu nejméně 7 dnů před získáním screeningového počtu krevních destiček.
15. Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min během 14 dnů před první dávkou. Výpočty jsou založeny na standardním vzorci, jako je Cockcroft a Gault: [(140 – věk) × hmotnost (kg) / (72 × kreatinin mg/dl)]; vynásobte výsledek 0,85, pokud je žena.
16. Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi.
17. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před podáním studovaného léku a negativní těhotenský test v moči během 3 dnů před prvním podáním studovaného léku
18. WOCBP a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijní léčby včetně mužského kondomu.

Kritéria vyloučení:

1. POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
2. Plasmacelulární leukémie (> 2,0 × 109/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem)
3. Waldenströmova makroglobulinémie
4. Amyloidóza
5. Léčba glukokortikoidy (prednison > 30 mg/den nebo ekvivalent) během 7 dnů před první dávkou
6. Cytotoxická chemoterapie se schválenými nebo zkoušenými protinádorovými terapeutiky během 28 dnů před první dávkou
7. Léčba bortezomibem (Velcade®), thalidomidem, pomalidomidem (Pomalyst®) nebo lenalidomidem (Revlimid®) během 21 dnů před první dávkou
8. Fokální radiační terapie během 7 dnů před první dávkou. Radiační terapie na rozšířené pole zahrnující významný objem kostní dřeně během 21 dnů před zařazením do studie (tj. předchozí ozařování muselo dosahovat < 30 % kostní dřeně)
9. Imunoterapie do 21 dnů před první dávkou
10. Velký chirurgický zákrok do 21 dnů před první dávkou
11. Aktivní městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třídy III až IV), symptomatická ischemie nebo poruchy vedení nekontrolované konvenční intervencí. Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou. Echokardiogram nebo MUGA průkaz ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní normou během 28 dnů před zařazením
12. Akutní aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirová (kromě antivirové terapie zaměřené na HBV) nebo antimykotika během 14 dnů před první dávkou
13. Známá séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
14. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C (kromě pacientů s HBV, kteří dostávají antivirovou léčbu HBV a reagují na ni: tito pacienti jsou povoleni)
15. Pacienti se známou cirhózou

16. Druhá malignita za poslední 3 roky, kromě:

    • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
    • Karcinom in situ děložního čípku
    • Karcinom prostaty < Gleasonovo skóre 6 se stabilním prostatickým specifickým antigenem (PSA) po dobu 12 měsíců
    • Karcinom prsu in situ s plnou chirurgickou resekcí
    • Léčená medulární nebo papilární rakovina štítné žlázy
17. Pacienti s myelodysplastickým syndromem
18. Významná neuropatie (3. až 4. stupně) během 14 dnů před první dávkou
19. Periferní neuropatie s bolestí ≥ G2 během 14 dnů před první dávkou
20. Pacienti s výchozí poruchou funkce jater
21. Ženy, které jsou těhotné a/nebo kojící
22. Známá přecitlivělost na dexamethason
23. Známá historie alergie na Captisol® (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
24. Hypersenzitivita na kterýkoli z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby, včetně přecitlivělosti na antivirotika.
25. Předchozí účast v jakékoli studii fáze 3 sponzorované společností Onyx
26. Probíhající reakce štěpu proti hostiteli
27. Pleurální výpotky vyžadující torakocentézu nebo ascites vyžadující paracentézu do 14 dnů před zařazením
28. Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaný diabetes během 14 dnů před zařazením
29. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost pacienta dát informovaný souhlas.