70 mg/m2 di carfilzomib settimanali per pazienti con mieloma multiplo refrattari a 27 mg/m2 di carfilzomib

Criterio di inclusione:

1. Ha una diagnosi di MM basata su criteri standard come segue:

   Criteri principali:

   • Plasmocitomi su biopsia tissutale.
   • Plasmocitosi del midollo osseo (più del 30% di plasmacellule).
   • Spike di immunoglobuline monoclonali (Ig) all'elettroforesi sierica IgG superiore a 3,5 g/dL o IgA superiore a 2,0 g/dL; escrezione di catene leggere kappa o lambda superiore a 1 g/die all'elettroforesi delle proteine ​​urinarie delle 24 ore.

   Criteri minori:

   • plasmacitosi del midollo osseo (dal 10% al 30% delle plasmacellule)
   • immunoglobulina monoclonale presente ma di entità inferiore a quella indicata nei criteri principali
   • lesioni ossee litiche
   • normale IgM inferiore a 50 mg/dL, IgA inferiore a 100 mg/dL o IgG inferiore a 600 mg/dL

   Uno qualsiasi dei seguenti gruppi di criteri confermerà la diagnosi di mieloma multiplo:

   • qualsiasi 2 dei criteri principali
   • criterio maggiore 1 più criterio minore 2, 3 o 4
   • criterio maggiore 3 più criterio minore 1 o 3
   • criteri minori 1, 2 e 3 o 1, 2 e 4

2. Il paziente deve soddisfare uno dei seguenti requisiti:

   • Attualmente, il paziente ha MM progressivo che è progredito mentre riceveva carfilzomib 27 mg/m2 due volte alla settimana da solo o come parte del loro ultimo regime di combinazione contenente carfilzomib
   • Attualmente, il paziente non è in CR e plateau (come definito da marcatori di malattia immodificati per almeno 8 settimane) durante il trattamento con carfilzomib (due volte alla settimana 27 mg/m2) e desametasone con o senza lenalidomide o pomalidomide
   • Pazienti che ricevevano in precedenza un regime contenente carfilzomib (27 mg/m2 due volte alla settimana) e stanno attualmente ricevendo carfilzomib (27 mg/m2 due volte alla settimana) e terapia di mantenimento con desametasone con o senza lenalidomide o pomalidomide e non sono in CR e hanno raggiunto il plateau
3. Il paziente deve aver ricevuto almeno un ciclo completo di carfilzomib alla dose di 27 mg/m2 due volte alla settimana prima di mostrare evidenza di PD o plateau dall'ultimo regime contenente carfilzomib.
4. Il paziente deve aver ricevuto in precedenza un trattamento con agenti immunomodulatori lenalidomide o pomalidomide per essere eleggibile per lo studio (applicabile solo per i soggetti che si qualificano in base ai criteri di inclusione 2B o 2C).
5. Non c'è limite al numero di precedenti linee di terapia che un paziente può aver ricevuto.

6. Malattia misurabile, come definita da uno o più dei seguenti criteri (valutati entro 14 giorni prima della prima dose):

   • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL, o
   • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore, o
   • Solo nei pazienti che non soddisfano a o b, utilizzare catene leggere libere sieriche (SFLC) > 100 mg/L (catene leggere coinvolte) e un rapporto κ/λ anomalo
7. Età ≥ 18 anni.
8. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Funzionalità epatica adeguata entro 14 giorni prima della prima dose, con bilirubina < 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 × ULN.
11. LVEF ≥ 40%. L'ecocardiogramma transtoracico 2-D (ECHO) è il metodo di valutazione preferito. Multigated Acquisition Scan (MUGA) è accettabile se ECHO non è disponibile.
12. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 entro 14 giorni prima della prima dose. Lo screening dell'ANC deve essere indipendente dal supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti per ≥ 1 settimana e dal fattore stimolante le colonie di granulociti pegilati per ≥ 2 settimane.
13. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL entro 14 giorni prima dell'arruolamento. È consentito l'uso di fattori stimolanti eritropoietici e trasfusioni di globuli rossi (RBC) secondo le linee guida istituzionali; tuttavia, l'ultima trasfusione di globuli rossi deve essere avvenuta almeno 7 giorni prima dell'ottenimento dell'emoglobina di screening.
14. Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 (≥ 50.000/mm3 se il coinvolgimento del mieloma nel midollo osseo è > 50%) nei 14 giorni precedenti la prima dose. I pazienti non devono aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima di ottenere la conta piastrinica di screening.
15. Clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata ≥ 30 mL/min entro 14 giorni prima della prima dose. I calcoli si basano su una formula standard, come quella di Cockcroft e Gault: [(140 - Età) × Massa (kg) / (72 × Creatinina mg/ dL)]; moltiplicare il risultato per 0,85 se femmina.
16. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.
17. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo nei 7 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio e un test di gravidanza sulle urine negativo entro i 3 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
18. WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, incluso un preservativo maschile.

Criteri di esclusione:

1. Sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee)
2. Leucemia plasmacellulare (> 2,0 × 109/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard)
3. Macroglobulinemia di Waldenström
4. Amiloidosi
5. Terapia con glucocorticoidi (prednisone > 30 mg/die o equivalente) nei 7 giorni precedenti la prima dose
6. Chemioterapia citotossica con terapie antitumorali approvate o sperimentali entro 28 giorni prima della prima dose
7. Trattamento con bortezomib (Velcade®), talidomide, pomalidomide (Pomalyst®) o lenalidomide (Revlimid®) entro 21 giorni prima della prima dose
8. Radioterapia focale entro 7 giorni prima della prima dose. Radioterapia a un campo esteso che coinvolge un volume significativo di midollo osseo entro 21 giorni prima dell'arruolamento (ovvero, la radiazione precedente deve essere stata a <30% del midollo osseo)
9. Immunoterapia entro 21 giorni prima della prima dose
10. Chirurgia maggiore entro 21 giorni prima della prima dose
11. Insufficienza cardiaca congestizia attiva (New York Heart Association [NYHA] Classi da III a IV), ischemia sintomatica o anomalie della conduzione non controllate dall'intervento convenzionale. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose. Evidenza ecocardiografica o MUGA della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del normale istituzionale entro 28 giorni prima dell'arruolamento
12. Infezione acuta attiva che richiede antibiotici sistemici, antivirali (tranne la terapia antivirale diretta contro l'HBV) o agenti antimicotici entro 14 giorni prima della prima dose
13. Sieropositività nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B o C (ad eccezione dei pazienti con HBV che ricevono e rispondono alla terapia antivirale per l'HBV: questi pazienti sono ammessi)
15. Pazienti con cirrosi nota

16. Seconda neoplasia negli ultimi 3 anni, ad eccezione di:

    • Carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato
    • Carcinoma in situ della cervice
    • Cancro alla prostata <punteggio di Gleason 6 con antigene prostatico specifico (PSA) stabile per 12 mesi
    • Carcinoma mammario in situ con resezione chirurgica completa
    • Carcinoma tiroideo midollare o papillare trattato
17. Pazienti con sindrome mielodisplastica
18. Neuropatia significativa (Gradi da 3 a 4) entro 14 giorni prima della prima dose
19. Neuropatia periferica con dolore ≥ G2 entro 14 giorni prima della prima dose
20. Pazienti con compromissione epatica al basale
21. Donne in gravidanza e/o che allattano
22. Ipersensibilità nota al desametasone
23. Storia nota di allergia al Captisol® (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib)
24. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità ai farmaci antivirali.
25. Precedente partecipazione a qualsiasi studio di fase 3 sponsorizzato da Onyx
26. Malattia del trapianto contro l'ospite in corso
27. Versamenti pleurici che richiedono toracentesi o ascite che richiedono paracentesi entro 14 giorni prima dell'arruolamento
28. Ipertensione incontrollata o diabete non controllato entro 14 giorni prima dell'arruolamento
29. Qualsiasi altra malattia medica clinicamente significativa o condizione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o la capacità di un paziente di dare il consenso informato.