70 mg/m2 de carfilzomib semanal para pacientes con mieloma múltiple refractarios a 27 mg/m2 de carfilzomib

Criterios de inclusión:

1. Tiene un diagnóstico de MM basado en los siguientes criterios estándar:

   Criterios principales:

   • Plasmacitomas en biopsia de tejido.
   • Plasmacitosis de médula ósea (más del 30% de células plasmáticas).
   • Pico de inmunoglobulina monoclonal (Ig) en la electroforesis sérica IgG superior a 3,5 g/dl o IgA superior a 2,0 g/dl; Excreción de cadenas ligeras kappa o lambda superior a 1 g/día en electroforesis de proteínas en orina de 24 horas.

   Criterios menores:

   • plasmacitosis de la médula ósea (10% a 30% de células plasmáticas)
   • inmunoglobulina monoclonal presente pero de menor magnitud que la administrada según los criterios principales
   • lesiones óseas líticas
   • IgM normal inferior a 50 mg/dL, IgA inferior a 100 mg/dL o IgG inferior a 600 mg/dL

   Cualquiera de los siguientes conjuntos de criterios confirmará el diagnóstico de mieloma múltiple:

   • cualquiera de los 2 de los criterios principales
   • criterio mayor 1 más criterio menor 2, 3 o 4
   • criterio mayor 3 más criterio menor 1 o 3
   • criterios menores 1, 2 y 3, o 1, 2 y 4

2. El paciente debe cumplir con uno de los siguientes:

   • Actualmente, el paciente tiene MM progresivo que ha progresado mientras recibe carfilzomib 27 mg/m2 dos veces por semana solo o como parte de su último régimen combinado que contiene carfilzomib
   • Actualmente, el paciente no está en RC y se estabilizó (según lo definido por los marcadores de enfermedad sin cambios durante al menos 8 semanas) mientras recibe tratamiento con carfilzomib (27 mg/m2 dos veces por semana) y dexametasona con o sin lenalidomida o pomalidomida
   • Pacientes que estaban recibiendo previamente un régimen que contenía carfilzomib (dos veces por semana 27 mg/m2) y actualmente reciben carfilzomib (dos veces por semana 27 mg/m2) y terapia de mantenimiento de dexametasona con o sin lenalidomida o pomalidomida y no están en RC y se han estabilizado
3. El paciente debe haber recibido al menos un ciclo completo de carfilzomib a una dosis de 27 mg/m2 dos veces por semana antes de mostrar evidencia de enfermedad de Parkinson o estancamiento de su último régimen que contenía carfilzomib.
4. El paciente debe haber recibido previamente tratamiento con agentes inmunomoduladores lenalidomida o pomalidomida para ser elegible para el estudio (aplicable solo para sujetos que califican a través de los criterios de inclusión 2B o 2C).
5. No hay límite para la cantidad de líneas de terapia anteriores que un paciente puede haber recibido.

6. Enfermedad medible, definida por uno o más de los siguientes (evaluados dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis):

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL, o
   • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas, o
   • Solo en pacientes que no cumplen con a o b, luego use cadena ligera libre en suero (SFLC)> 100 mg/L (cadena ligera involucrada) y una relación κ/λ anormal
7. Edad ≥ 18 años.
8. Esperanza de vida ≥ 6 meses.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2.
10. Función hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, con bilirrubina < 1,5 × el límite superior normal (ULN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 × ULN.
11. FEVI ≥ 40%. El ecocardiograma transtorácico bidimensional (ECHO) es el método preferido de evaluación. La exploración de adquisición multiactivada (MUGA) es aceptable si ECHO no está disponible.
12. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 en los 14 días anteriores a la primera dosis. La detección prenatal debe ser independiente del apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos durante ≥ 1 semana y del factor estimulante de colonias de granulocitos pegilado durante ≥ 2 semanas.
13. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl en los 14 días anteriores a la inscripción. Se permite el uso de factores estimulantes eritropoyéticos y transfusiones de glóbulos rojos (RBC) según las pautas institucionales; sin embargo, la transfusión de glóbulos rojos más reciente debe haber sido al menos 7 días antes de obtener la hemoglobina de detección.
14. Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm3 si la afectación del mieloma en la médula ósea es > 50 %) en los 14 días anteriores a la primera dosis. Los pacientes no deben haber recibido transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de obtener el recuento de plaquetas de detección.
15. Depuración de creatinina calculada o medida (CrCl) de ≥ 30 ml/min dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Los cálculos se basan en una fórmula estándar, como la de Cockcroft y Gault: [(140 - Edad) × Masa (kg) / (72 × Creatinina mg/ dL)]; multiplique el resultado por 0.85 si es mujer.
16. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales.
17. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
18. WOCBP y los sujetos masculinos que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio, incluido un condón masculino.

Criterio de exclusión:

1. Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
2. Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 109/L de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar)
3. Macroglobulinemia de Waldenström
4. Amilosis
5. Terapia con glucocorticoides (prednisona > 30 mg/día o equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis
6. Quimioterapia citotóxica con tratamientos anticancerígenos aprobados o en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis
7. Tratamiento con bortezomib (Velcade®), talidomida, pomalidomida (Pomalyst®) o lenalidomida (Revlimid®) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
8. Radioterapia focal dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Radioterapia a un campo extendido que involucre un volumen significativo de médula ósea dentro de los 21 días anteriores a la inscripción (es decir, la radiación previa debe haber sido a < 30 % de la médula ósea)
9. Inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
10. Cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
11. Insuficiencia cardíaca congestiva activa (clases III a IV de la New York Heart Association [NYHA]), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por una intervención convencional. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis. Evidencia de ecocardiograma o MUGA de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo de lo normal institucional dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
12. Infección activa aguda que requiere antibióticos sistémicos, antivirales (excepto terapia antiviral dirigida contra el VHB) o agentes antimicóticos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
13. Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
14. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o C (excepto para pacientes con VHB que reciben y responden a la terapia antiviral contra el VHB: estos pacientes están permitidos)
15. Pacientes con cirrosis conocida

16. Segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto:

    • Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
    • Carcinoma in situ del cuello uterino
    • Cáncer de próstata < puntuación de Gleason 6 con antígeno prostático específico (PSA) estable durante 12 meses
    • Carcinoma de mama in situ con resección quirúrgica completa
    • Cáncer de tiroides medular o papilar tratado
17. Pacientes con síndrome mielodisplásico
18. Neuropatía significativa (grados 3 a 4) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
19. Neuropatía periférica con dolor ≥ G2 en los 14 días anteriores a la primera dosis
20. Pacientes con insuficiencia hepática basal
21. Mujeres que están embarazadas y/o amamantando
22. Hipersensibilidad conocida a la dexametasona
23. Antecedentes conocidos de alergia a Captisol® (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
24. Hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a los medicamentos antivirales.
25. Participación previa en cualquier ensayo de fase 3 patrocinado por Onyx
26. Enfermedad de injerto contra huésped en curso
27. Derrames pleurales que requieren toracocentesis o ascitis que requieren paracentesis dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
28. Hipertensión no controlada o diabetes no controlada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
29. Cualquier otra enfermedad médica o condición psiquiátrica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.