Ugentlig 70 mg/m2 Carfilzomib til patienter med myelomatose, der er modstandsdygtig over for 27 mg/m2 Carfilzomib

Inklusionskriterier:

1. Har en diagnose af MM baseret på standardkriterier som følger:

   Vigtigste kriterier:

   • Plasmacytomer på vævsbiopsi.
   • Knoglemarvsplasmacytose (større end 30 % plasmaceller).
   • Monoklonal immunoglobulin (Ig) spids på serumelektroforese IgG større end 3,5 g/dL eller IgA større end 2,0 g/dL; kappa eller lambda let kæde udskillelse større end 1 g/dag ved 24-timers urinproteinelektroforese.

   Mindre kriterier:

   • knoglemarvsplasmacytose (10 % til 30 % plasmaceller)
   • monoklonalt immunoglobulin til stede, men af ​​mindre størrelse end givet under hovedkriterier
   • lytiske knoglelæsioner
   • normal IgM mindre end 50 mg/dL, IgA mindre end 100 mg/dL eller IgG mindre end 600 mg/dL

   Ethvert af følgende sæt kriterier vil bekræfte diagnosen myelomatose:

   • 2 af de vigtigste kriterier
   • hovedkriterium 1 plus mindre kriterium 2, 3 eller 4
   • hovedkriterium 3 plus mindre kriterium 1 eller 3
   • mindre kriterier 1, 2 og 3 eller 1, 2 og 4

2. Patienten skal opfylde en af ​​følgende:

   • I øjeblikket har patienten progressiv MM, der har udviklet sig, mens han modtog carfilzomib 27mg/m2 to gange om ugen alene eller som en del af deres sidste carfilzomib-holdige kombinationsregime
   • I øjeblikket er patienten ikke i CR og plateau (som defineret af uændrede sygdomsmarkører i mindst 8 uger), mens den behandles med carfilzomib (2 gange ugentligt 27 mg/m2) og dexamethason med eller uden lenalidomid eller pomalidomid
   • Patienter, der tidligere fik et regime indeholdende carfilzomib (2 gange ugentligt 27 mg/m2), og som i øjeblikket får carfilzomib (27 mg/m2 ugentlig) og dexamethason vedligeholdelsesbehandling med eller uden lenalidomid eller pomalidomid og er ikke i CR og har plateau
3. Patienten skal have modtaget mindst én fuld cyklus af carfilzomib i en dosis på 27 mg/m2 to gange om ugen, før de viser tegn på PD eller plateau fra deres sidste carfilzomib-holdige regime.
4. Patienten skal tidligere have modtaget behandling med et immunmodulerende middel lenalidomid eller pomalidomid for at være berettiget til undersøgelsen (gælder kun for forsøgspersoner, der kvalificerer sig via inklusionskriterier 2B eller 2C).
5. Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingslinjer, som en patient kan have modtaget.

6. Målbar sygdom, som defineret ved et eller flere af følgende (vurderet inden for 14 dage før første dosis):

   • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL, eller
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer, eller
   • Kun hos patienter, der ikke opfylder a eller b, så brug serumfri let kæde (SFLC) > 100 mg/L (involveret let kæde) og et unormalt κ/λ-forhold
7. Alder ≥ 18 år.
8. Forventet levetid ≥ 6 måneder.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
10. Tilstrækkelig leverfunktion inden for 14 dage før første dosis, med bilirubin < 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN), og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) < 3 × ULN.
11. LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metode til evaluering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) er acceptabel, hvis ECHO ikke er tilgængelig.
12. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3 inden for 14 dage før første dosis. Screening ANC skal være uafhængig af støtte til granulocytkolonistimulerende faktor i ≥ 1 uge og pegyleret granulocytkolonistimulerende faktor i ≥ 2 uger.
13. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL inden for 14 dage før tilmelding. Brug af erytropoietisk stimulerende faktorer og røde blodlegemer (RBC) transfusioner i henhold til institutionelle retningslinjer er tilladt; dog skal den seneste RBC-transfusion have været mindst 7 dage før opnåelse af screeningshæmoglobin.
14. Blodpladetal ≥ 75.000/mm3 (≥ 50.000/mm3, hvis myelompåvirkning i knoglemarven er > 50%) inden for 14 dage før første dosis. Patienter må ikke have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før opnåelse af screening af blodpladetal.
15. Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCl) på ≥ 30 ml/min inden for 14 dage før første dosis. Beregninger er baseret på en standardformel, såsom Cockcroft og Gault: [(140 - Alder) × Masse (kg) / (72 × Kreatinin mg/dL)]; gange resultatet med 0,85 hvis hun er.
16. Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer.
17. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for de 7 dage før undersøgelseslægemidlets administration og en negativ uringraviditetstest inden for de 3 dage før den første undersøgelseslægemiddeladministration
18. WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen inklusive et mandligt kondom.

Ekskluderingskriterier:

1. POEMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)
2. Plasmacelleleukæmi (> 2,0 × 109/L cirkulerende plasmaceller ved standard differential)
3. Waldenströms makroglobulinæmi
4. Amyloidose
5. Glukokortikoidbehandling (prednison > 30 mg/dag eller tilsvarende) inden for 7 dage før første dosis
6. Cytotoksisk kemoterapi med godkendte eller afprøvende kræftlægemidler inden for 28 dage før første dosis
7. Behandling med bortezomib (Velcade®), thalidomid, pomalidomid (Pomalyst®) eller lenalidomid (Revlimid®) inden for 21 dage før første dosis
8. Fokal strålebehandling inden for 7 dage før første dosis. Strålebehandling til et udvidet felt, der involverer et betydeligt volumen af ​​knoglemarv inden for 21 dage før tilmelding (dvs. forudgående stråling skal have været < 30 % af knoglemarven)
9. Immunterapi inden for 21 dage før første dosis
10. Større operation inden for 21 dage før første dosis
11. Aktiv kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] Klasse III til IV), symptomatisk iskæmi eller ledningsabnormiteter ukontrolleret af konventionel intervention. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis. Ekkokardiogram eller MUGA-bevis for venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel normal inden for 28 dage før indskrivning
12. Akut aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, antiviral (undtagen antiviral behandling rettet mod HBV) eller antifungale midler inden for 14 dage før første dosis
13. Kendt human immundefekt virus (HIV) seropositivitet
14. Kendt aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion (bortset fra patienter med HBV, der modtager og reagerer på HBV antiviral behandling: disse patienter er tilladt)
15. Patienter med kendt skrumpelever

16. Anden malignitet inden for de seneste 3 år, bortset fra:

    • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft
    • Carcinom in situ af livmoderhalsen
    • Prostatacancer < Gleason score 6 med stabilt prostataspecifikt antigen (PSA) over 12 måneder
    • Brystkarcinom in situ med fuld kirurgisk resektion
    • Behandlet medullær eller papillær skjoldbruskkirtelkræft
17. Patienter med myelodysplastisk syndrom
18. Betydelig neuropati (grad 3 til 4) inden for 14 dage før første dosis
19. Perifer neuropati med smerte ≥ G2 inden for 14 dage før første dosis
20. Patienter med baseline leverinsufficiens
21. Kvinder, der er gravide og/eller ammer
22. Kendt overfølsomhed over for dexamethason
23. Kendt historie med allergi over for Captisol® (et cyclodextrinderivat, der bruges til at solubilisere carfilzomib)
24. Overfølsomhed over for enhver af de nødvendige samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, herunder overfølsomhed over for antivirale lægemidler.
25. Forudgående deltagelse i ethvert Onyx-sponsoreret fase 3-forsøg
26. Igangværende graft-versus-host-sygdom
27. Pleural effusion, der kræver thoracentese eller ascites, der kræver paracentese inden for 14 dage før tilmelding
28. Ukontrolleret hypertension eller ukontrolleret diabetes inden for 14 dage før tilmelding
29. Enhver anden klinisk signifikant medicinsk sygdom eller psykiatrisk tilstand, der efter investigators mening kan forstyrre protokoloverholdelse eller en patients evne til at give informeret samtykke.