Еженедельно 70 мг/м2 карфилзомиба для пациентов с множественной миеломой, рефрактерных к карфилзомибу 27 мг/м2

Критерии включения:

1. Имеет диагноз ММ на основании следующих стандартных критериев:

   Основные критерии:

   • Плазмоцитомы при биопсии ткани.
   • Плазмоцитоз костного мозга (более 30% плазматических клеток).
   • Пик моноклонального иммуноглобулина (Ig) при электрофорезе сыворотки IgG выше 3,5 г/дл или IgA выше 2,0 г/дл; экскреция легких цепей каппа или лямбда более 1 г/день при 24-часовом электрофорезе белков мочи.

   Второстепенные критерии:

   • плазмоцитоз костного мозга (от 10% до 30% плазматических клеток)
   • моноклональный иммуноглобулин присутствует, но в меньшей степени, чем по основным критериям
   • литические поражения костей
   • нормальный IgM менее 50 мг/дл, IgA менее 100 мг/дл или IgG менее 600 мг/дл

   Любой из следующих наборов критериев подтвердит диагноз множественной миеломы:

   • любые 2 основных критерия
   • основной критерий 1 плюс второстепенный критерий 2, 3 или 4
   • основной критерий 3 плюс второстепенный критерий 1 или 3
   • второстепенные критерии 1, 2 и 3 или 1, 2 и 4

2. Пациент должен соответствовать одному из следующих условий:

   • В настоящее время у пациента прогрессирующая ММ, которая прогрессировала при приеме два раза в неделю карфилзомиба в дозе 27 мг/м2 отдельно или в составе последнего комбинированного режима, содержащего карфилзомиб.
   • В настоящее время пациент не находится в CR и находится на плато (что определяется неизмененными маркерами заболевания в течение не менее 8 недель) при лечении карфилзомибом (дважды в неделю 27 мг/м2) и дексаметазоном с леналидомидом или помалидомидом или без них.
   • Пациенты, которые ранее получали схему, содержащую карфилзомиб (дважды в неделю 27 мг/м2), и в настоящее время получают карфилзомиб (два раза в неделю 27 мг/м2) и поддерживающую терапию дексаметазоном с леналидомидом или помалидомидом или без них, и не имеют ПР и достигли плато
3. Пациент должен был получить по крайней мере один полный цикл карфилзомиба в дозе 27 мг/м2 два раза в неделю, прежде чем появятся признаки БП или плато после последнего режима, содержащего карфилзомиб.
4. Пациент должен ранее получать лечение иммуномодулирующими агентами леналидомидом или помалидомидом, чтобы иметь право на участие в исследовании (применимо только к субъектам, которые соответствуют критериям включения 2B или 2C).
5. Количество предшествующих линий терапии, которые пациент мог получить, не ограничено.

6. Поддающееся измерению заболевание, определяемое одним или несколькими из следующих признаков (оценивается в течение 14 дней до первой дозы):

   • Сывороточный М-белок ≥ 0,5 г/дл, или
   • М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа, или
   • Только у пациентов, которые не соответствуют требованиям a или b, следует использовать сывороточные свободные легкие цепи (SFLC) > 100 мг/л (задействованные легкие цепи) и аномальное соотношение κ/λ
7. Возраст ≥ 18 лет.
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
10. Адекватная функция печени в течение 14 дней до введения первой дозы, билирубин < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 × ВГН.
11. ФВ ЛЖ ≥ 40%. Двухмерная трансторакальная эхокардиограмма (ЭХО) является предпочтительным методом оценки. Мультигейтное сканирование (MUGA) допустимо, если ECHO недоступно.
12. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 в течение 14 дней до первой дозы. Скрининг ANC не должен зависеть от поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение ≥ 1 недели и пегилированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение ≥ 2 недель.
13. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл в течение 14 дней до регистрации. Использование эритропоэтических стимулирующих факторов и переливание эритроцитов (эритроцитарной массы) разрешено в соответствии с руководящими принципами учреждения; однако самое последнее переливание эритроцитов должно было быть сделано не менее чем за 7 дней до скрининга гемоглобина.
14. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 (≥ 50 000/мм3, если миелома поражает костный мозг > 50%) в течение 14 дней до первой дозы. Пациенты не должны получать переливание тромбоцитов в течение по крайней мере 7 дней до получения скринингового количества тромбоцитов.
15. Расчетный или измеренный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин в течение 14 дней до первой дозы. Расчеты основаны на стандартной формуле, такой как Кокрофт и Голт: [(140 - Возраст) × Масса (кг) / (72 × Креатинин мг/дл)]; умножьте результат на 0,85, если женщина.
16. Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами.
17. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до введения исследуемого препарата и отрицательный тест мочи на беременность в течение 3 дней до первого введения исследуемого препарата.
18. WOCBP и субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, включая мужской презерватив.

Критерий исключения:

1. Синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения)
2. Плазмоклеточный лейкоз (> 2,0 × 109/л циркулирующих плазматических клеток по стандартной дифференциации)
3. Макроглобулинемия Вальденстрема
4. Амилоидоз
5. Терапия глюкокортикоидами (преднизолон > 30 мг/день или эквивалент) в течение 7 дней до первой дозы
6. Цитотоксическая химиотерапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами в течение 28 дней до первой дозы
7. Лечение бортезомибом (Велкейд®), талидомидом, помалидомидом (Помалист®) или леналидомидом (Ревлимид®) в течение 21 дня до первой дозы
8. Фокальная лучевая терапия в течение 7 дней до первой дозы. Лучевая терапия расширенного поля с вовлечением значительного объема костного мозга в течение 21 дня до включения в исследование (т. е. предыдущее облучение должно составлять < 30% костного мозга)
9. Иммунотерапия в течение 21 дня до первой дозы
10. Серьезная операция в течение 21 дня до первой дозы
11. Активная застойная сердечная недостаточность (классы III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматическая ишемия или нарушения проводимости, не контролируемые традиционным вмешательством. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы. Эхокардиограмма или MUGA свидетельствуют о том, что фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нормы учреждения в течение 28 дней до включения в исследование
12. Острая активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противовирусных (кроме противовирусной терапии, направленной на ВГВ) или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до первой дозы
13. Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
14. Известная активная инфекция вируса гепатита В или С (за исключением пациентов с ВГВ, получающих и отвечающих на противовирусную терапию ВГВ: эти пациенты допускаются)
15. Пациенты с известным циррозом

16. Второе злокачественное новообразование в течение последних 3 лет, за исключением:

    • Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
    • Карцинома in situ шейки матки
    • Рак предстательной железы < 6 баллов по шкале Глисона со стабильным простат-специфическим антигеном (ПСА) в течение 12 месяцев
    • Карцинома молочной железы in situ с полной хирургической резекцией
    • Лечение медуллярного или папиллярного рака щитовидной железы
17. Пациенты с миелодиспластическим синдромом
18. Значительная невропатия (степени 3–4) в течение 14 дней до первой дозы
19. Периферическая невропатия с болью ≥ G2 в течение 14 дней до первой дозы
20. Пациенты с исходной печеночной недостаточностью
21. Женщины, которые беременны и/или кормят грудью
22. Известная гиперчувствительность к дексаметазону
23. Известный анамнез аллергии на Captisol® (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
24. Повышенная чувствительность к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая повышенную чувствительность к противовирусным препаратам.
25. Предыдущее участие в любом испытании фазы 3, спонсируемом Onyx
26. Продолжающаяся болезнь «трансплантат против хозяина»
27. Плевральный выпот, требующий торакоцентеза, или асцит, требующий парацентеза, в течение 14 дней до включения в исследование
28. Неконтролируемая артериальная гипертензия или неконтролируемый диабет в течение 14 дней до включения в исследование
29. Любое другое клинически значимое медицинское заболевание или психическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности пациента дать информированное согласие.