Semanal 70 mg/m2 Carfilzomibe para pacientes com mieloma múltiplo refratários a 27 mg/m2 Carfilzomibe

Critério de inclusão:

1. Tem um diagnóstico de MM com base nos seguintes critérios padrão:

   Critérios principais:

   • Plasmocitomas em biópsia tecidual.
   • Plasmocitose da medula óssea (mais de 30% de células plasmáticas).
   • pico de imunoglobulina monoclonal (Ig) na eletroforese sérica IgG maior que 3,5 g/dL ou IgA maior que 2,0 g/dL; excreção de cadeia leve kappa ou lambda maior que 1 g/dia em eletroforese de proteínas na urina de 24 horas.

   Critérios menores:

   • Plasmocitose da medula óssea (10% a 30% de células plasmáticas)
   • imunoglobulina monoclonal presente, mas de menor magnitude do que a dada nos critérios maiores
   • lesões ósseas líticas
   • IgM normal inferior a 50 mg/dL, IgA inferior a 100 mg/dL ou IgG inferior a 600 mg/dL

   Qualquer um dos seguintes conjuntos de critérios confirmará o diagnóstico de mieloma múltiplo:

   • quaisquer 2 dos critérios principais
   • critério maior 1 mais critério menor 2, 3 ou 4
   • critério maior 3 mais critério menor 1 ou 3
   • critérios menores 1, 2 e 3, ou 1, 2 e 4

2. O paciente deve atender a um dos seguintes:

   • Atualmente, o paciente tem MM progressivo que progrediu enquanto recebia carfilzomibe 27mg/m2 duas vezes por semana sozinho ou como parte de seu último esquema de combinação contendo carfilzomibe
   • Atualmente, o paciente não está em CR e estagnado (conforme definido por marcadores de doença inalterados por pelo menos 8 semanas) enquanto tratado com carfilzomibe (duas vezes por semana 27 mg/m2) e dexametasona com ou sem lenalidomida ou pomalidomida
   • Pacientes que receberam anteriormente um esquema contendo carfilzomibe (27 mg/m2 duas vezes por semana) e estão atualmente recebendo carfilzomibe (27 mg/m2 duas vezes por semana) e terapia de manutenção com dexametasona com ou sem lenalidomida ou pomalidomida e não estão em CR e atingiram o platô
3. O paciente deve ter recebido pelo menos um ciclo completo de carfilzomibe em uma dose de 27mg/m2 duas vezes por semana antes de mostrar evidência de DP ou platô de seu último regime contendo carfilzomibe.
4. O paciente deve ter recebido tratamento anterior com agentes imunomoduladores lenalidomida ou pomalidomida para ser elegível para o estudo (aplicável apenas para indivíduos que se qualificam pelos critérios de inclusão 2B ou 2C).
5. Não há limite para o número de linhas anteriores de terapia que um paciente pode ter recebido.

6. Doença mensurável, conforme definido por um ou mais dos seguintes (avaliado dentro de 14 dias antes da primeira dose):

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL, ou
   • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas, ou
   • Somente em pacientes que não atendem a ou b, então use cadeia leve livre sérica (SFLC) > 100 mg/L (cadeia leve envolvida) e relação κ/λ anormal
7. Idade ≥ 18 anos.
8. Esperança de vida ≥ 6 meses.
9. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Função hepática adequada dentro de 14 dias antes da primeira dose, com bilirrubina < 1,5 × o limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 × LSN.
11. FEVE ≥ 40%. O ecocardiograma transtorácico (ECO) bidimensional é o método preferido de avaliação. O Multigated Acquisition Scan (MUGA) é aceitável se o ECHO não estiver disponível.
12. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3 nos 14 dias anteriores à primeira dose. O rastreamento de CAN deve ser independente do suporte do fator estimulante de colônias de granulócitos por ≥ 1 semana e do fator estimulante de colônias de granulócitos peguilados por ≥ 2 semanas.
13. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL nos 14 dias anteriores à inscrição. O uso de fatores estimulantes eritropoiéticos e transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) de acordo com as diretrizes institucionais é permitido; no entanto, a transfusão de hemácias mais recente deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes da obtenção da hemoglobina de triagem.
14. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 (≥ 50.000/mm3 se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%) dentro de 14 dias antes da primeira dose. Os pacientes não devem ter recebido transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da obtenção da contagem de plaquetas de triagem.
15. Depuração de creatinina calculada ou medida (CrCl) de ≥ 30 mL/min dentro de 14 dias antes da primeira dose. Os cálculos são baseados em uma fórmula padrão, como a de Cockcroft e Gault: [(140 - Idade) × Massa (kg) / (72 × Creatinina mg/ dL)]; multiplique o resultado por 0,85 se for mulher.
16. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais.
17. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à administração do medicamento do estudo e um teste de gravidez negativo na urina nos 3 dias anteriores à primeira administração do medicamento do estudo
18. WOCBP e indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar 2 métodos de contracepção altamente eficazes durante o estudo e por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo, incluindo um preservativo masculino.

Critério de exclusão:

1. Síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
2. Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 109/L células plasmáticas circulantes por diferencial padrão)
3. Macroglobulinemia de Waldenström
4. Amiloidose
5. Terapia com glicocorticóides (prednisona > 30 mg/dia ou equivalente) dentro de 7 dias antes da primeira dose
6. Quimioterapia citotóxica com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação dentro de 28 dias antes da primeira dose
7. Tratamento com bortezomibe (Velcade®), talidomida, pomalidomida (Pomalyst®) ou lenalidomida (Revlimid®) dentro de 21 dias antes da primeira dose
8. Radioterapia focal dentro de 7 dias antes da primeira dose. Radioterapia para um campo estendido envolvendo um volume significativo de medula óssea dentro de 21 dias antes da inscrição (ou seja, a radiação anterior deve ter sido < 30% da medula óssea)
9. Imunoterapia dentro de 21 dias antes da primeira dose
10. Grande cirurgia dentro de 21 dias antes da primeira dose
11. Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] Classes III a IV), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose. Evidência de ecocardiograma ou MUGA de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do normal institucional dentro de 28 dias antes da inscrição
12. Infecção ativa aguda que requer antibióticos sistêmicos, antivirais (exceto terapia antiviral direcionada ao HBV) ou agentes antifúngicos dentro de 14 dias antes da primeira dose
13. Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
14. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B ou C (exceto para pacientes com HBV recebendo e respondendo à terapia antiviral para HBV: esses pacientes são permitidos)
15. Pacientes com cirrose conhecida

16. Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto:

    • Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado
    • Carcinoma in situ do colo do útero
    • Câncer de próstata < escore de Gleason 6 com antígeno específico da próstata (PSA) estável por mais de 12 meses
    • Carcinoma de mama in situ com ressecção cirúrgica completa
    • Câncer de tireoide medular ou papilar tratado
17. Pacientes com síndrome mielodisplásica
18. Neuropatia significativa (graus 3 a 4) dentro de 14 dias antes da primeira dose
19. Neuropatia periférica com dor ≥ G2 dentro de 14 dias antes da primeira dose
20. Pacientes com insuficiência hepática basal
21. Mulheres grávidas e/ou amamentando
22. Hipersensibilidade conhecida à dexametasona
23. História conhecida de alergia a Captisol® (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
24. Hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a medicamentos antivirais.
25. Participação prévia em qualquer teste da Fase 3 patrocinado pela Onyx
26. Doença do enxerto contra o hospedeiro em curso
27. Derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese dentro de 14 dias antes da inscrição
28. Hipertensão não controlada ou diabetes não controlada dentro de 14 dias antes da inscrição
29. Qualquer outra doença médica ou condição psiquiátrica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade do paciente de dar consentimento informado.