70 mg/m2 de carfilzomib hebdomadaire pour les patients atteints de myélome multiple réfractaires à 27 mg/m2 de carfilzomib

Critère d'intégration:

1. A un diagnostic de MM basé sur les critères standard suivants :

   Critères majeurs :

   • Plasmocytomes sur biopsie tissulaire.
   • Plasmocytose de la moelle osseuse (plus de 30 % de plasmocytes).
   • Pic d'immunoglobuline monoclonale (Ig) sur l'électrophorèse sérique IgG supérieur à 3,5 g/dL ou IgA supérieur à 2,0 g/dL ; excrétion de chaînes légères kappa ou lambda supérieure à 1 g/jour lors d'une électrophorèse des protéines urinaires de 24 heures.

   Critères mineurs :

   • plasmocytose de la moelle osseuse (10 % à 30 % de plasmocytes)
   • Immunoglobuline monoclonale présente mais de moindre ampleur que celle donnée selon les critères majeurs
   • lésions osseuses lytiques
   • IgM normale inférieure à 50 mg/dL, IgA inférieure à 100 mg/dL ou IgG inférieure à 600 mg/dL

   N'importe lequel des ensembles de critères suivants confirmera le diagnostic de myélome multiple :

   • 2 des principaux critères
   • critère majeur 1 plus critère mineur 2, 3 ou 4
   • critère majeur 3 plus critère mineur 1 ou 3
   • critères mineurs 1, 2 et 3, ou 1, 2 et 4

2. Le patient doit répondre à l'un des critères suivants :

   • Actuellement, le patient a un MM progressif qui a progressé alors qu'il recevait du carfilzomib 27 mg/m2 deux fois par semaine seul ou dans le cadre de son dernier traitement combiné contenant du carfilzomib
   • Actuellement, le patient n'est pas en RC et a atteint un plateau (tel que défini par des marqueurs de la maladie inchangés pendant au moins 8 semaines) alors qu'il était traité par carfilzomib (deux fois par semaine 27 mg/m2) et dexaméthasone avec ou sans lénalidomide ou pomalidomide
   • Patients qui recevaient auparavant un traitement contenant du carfilzomib (27 mg/m2 deux fois par semaine) et qui reçoivent actuellement du carfilzomib (27 mg/m2 deux fois par semaine) et un traitement d'entretien à la dexaméthasone avec ou sans lénalidomide ou pomalidomide et qui ne sont pas en RC et ont atteint un plateau
3. Le patient doit avoir reçu au moins un cycle complet de carfilzomib à une dose de 27 mg/m2 deux fois par semaine avant de montrer des signes de MP ou de plafonnement par rapport à son dernier régime contenant du carfilzomib.
4. Le patient doit avoir préalablement reçu un traitement avec un agent immunomodulateur, le lénalidomide ou le pomalidomide, pour être éligible à l'étude (applicable uniquement aux sujets éligibles via les critères d'inclusion 2B ou 2C).
5. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement antérieures qu'un patient peut avoir reçues.

6. Maladie mesurable, telle que définie par un ou plusieurs des éléments suivants (évaluée dans les 14 jours précédant la première dose) :

   • Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL, ou
   • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures, ou
   • Uniquement chez les patients qui ne répondent pas à a ou b, alors utiliser une chaîne légère libre sérique (SFLC) > 100 mg/L (chaîne légère impliquée) et un rapport κ/λ anormal
7. Âge ≥ 18 ans.
8. Espérance de vie ≥ 6 mois.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
10. Fonction hépatique adéquate dans les 14 jours précédant la première dose, avec bilirubine < 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 3 × LSN.
11. FEVG ≥ 40 %. L'échocardiogramme transthoracique 2D (ECHO) est la méthode d'évaluation préférée. Le balayage d'acquisition multiportée (MUGA) est acceptable si ECHO n'est pas disponible.
12. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3 dans les 14 jours précédant la première dose. Le dépistage ANC doit être indépendant du soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes pendant ≥ 1 semaine et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes pégylé pendant ≥ 2 semaines.
13. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL dans les 14 jours précédant l'inscription. L'utilisation de facteurs stimulants érythropoïétiques et de transfusions de globules rouges (GR) conformément aux directives de l'établissement est autorisée ; cependant, la plus récente transfusion de globules rouges doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant l'obtention de l'hémoglobine de dépistage.
14. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm3 si l'atteinte du myélome dans la moelle osseuse est > 50 %) dans les 14 jours précédant la première dose. Les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant d'obtenir la numération plaquettaire de dépistage.
15. Clairance de la créatinine (ClCr) calculée ou mesurée ≥ 30 mL/min dans les 14 jours précédant la première dose. Les calculs sont basés sur une formule standard, comme celle de Cockcroft et Gault : [(140 - Âge) × Masse (kg) / (72 × Créatinine mg/ dL)] ; multiplier le résultat par 0,85 s'il s'agit d'une femme.
16. Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles.
17. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude et un test de grossesse urinaire négatif dans les 3 jours précédant la première administration du médicament à l'étude
18. WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, y compris un préservatif masculin.

Critère d'exclusion:

1. Syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
2. Leucémie à plasmocytes (> 2,0 × 109/L de plasmocytes circulants selon le différentiel standard)
3. Macroglobulinémie de Waldenström
4. Amylose
5. Glucocorticothérapie (prednisone > 30 mg/jour ou équivalent) dans les 7 jours précédant la première dose
6. Chimiothérapie cytotoxique avec des agents thérapeutiques anticancéreux approuvés ou expérimentaux dans les 28 jours précédant la première dose
7. Traitement par bortézomib (Velcade®), thalidomide, pomalidomide (Pomalyst®) ou lénalidomide (Revlimid®) dans les 21 jours précédant la première dose
8. Radiothérapie focale dans les 7 jours précédant la première dose. Radiothérapie dans un champ étendu impliquant un volume important de moelle osseuse dans les 21 jours précédant l'inscription (c'est-à-dire que la radiothérapie antérieure doit avoir été < 30 % de la moelle osseuse)
9. Immunothérapie dans les 21 jours précédant la première dose
10. Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant la première dose
11. Insuffisance cardiaque congestive active (New York Heart Association [NYHA] Classes III à IV), ischémie symptomatique ou anomalies de la conduction non contrôlées par une intervention conventionnelle. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose. Échocardiogramme ou preuve MUGA de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la normale institutionnelle dans les 28 jours précédant l'inscription
12. Infection active aiguë nécessitant des antibiotiques systémiques, des antiviraux (sauf le traitement antiviral dirigé contre le VHB) ou des agents antifongiques dans les 14 jours précédant la première dose
13. Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
14. Infection active connue par le virus de l'hépatite B ou C (sauf pour les patients infectés par le VHB recevant et répondant à un traitement antiviral contre le VHB : ces patients sont autorisés)
15. Patients avec cirrhose connue

16. Deuxième tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf :

    • Cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité
    • Carcinome in situ du col de l'utérus
    • Cancer de la prostate < score de Gleason 6 avec antigène spécifique de la prostate (PSA) stable sur 12 mois
    • Carcinome mammaire in situ avec résection chirurgicale complète
    • Cancer médullaire ou papillaire de la thyroïde traité
17. Patients atteints du syndrome myélodysplasique
18. Neuropathie significative (grades 3 à 4) dans les 14 jours précédant la première dose
19. Neuropathie périphérique avec douleur ≥ G2 dans les 14 jours précédant la première dose
20. Patients présentant une insuffisance hépatique initiale
21. Femmes enceintes et/ou allaitantes
22. Hypersensibilité connue à la dexaméthasone
23. Antécédents connus d'allergie au Captisol® (un dérivé de cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib)
24. Hypersensibilité à l'un des médicaments concomitants requis ou aux traitements de soutien, y compris l'hypersensibilité aux médicaments antiviraux.
25. Participation antérieure à tout essai de phase 3 sponsorisé par Onyx
26. Maladie du greffon contre l'hôte en cours
27. Épanchements pleuraux nécessitant une thoracentèse ou une ascite nécessitant une paracentèse dans les 14 jours précédant l'inscription
28. Hypertension non contrôlée ou diabète non contrôlé dans les 14 jours précédant l'inscription
29. Toute autre maladie médicale ou affection psychiatrique cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité d'un patient à donner son consentement éclairé.