Ukentlig 70 mg/m2 Carfilzomib for myelomatosepasienter Refraktær til 27 mg/m2 Carfilzomib

Inklusjonskriterier:

1. Har en diagnose MM basert på standardkriterier som følger:

   Hovedkriterier:

   • Plasmacytomer på vevsbiopsi.
   • Benmargsplasmacytose (mer enn 30 % plasmaceller).
   • Monoklonal immunglobulin (Ig) topp på serumelektroforese IgG større enn 3,5 g/dL eller IgA større enn 2,0 g/dL; kappa eller lambda lett kjede utskillelse større enn 1 g/dag ved 24-timers urinproteinelektroforese.

   Mindre kriterier:

   • benmargsplasmacytose (10 % til 30 % plasmaceller)
   • monoklonalt immunglobulin tilstede, men av mindre omfang enn gitt under hovedkriterier
   • lytiske beinlesjoner
   • normal IgM mindre enn 50 mg/dL, IgA mindre enn 100 mg/dL, eller IgG mindre enn 600 mg/dL

   Ethvert av følgende sett med kriterier vil bekrefte diagnosen multippelt myelom:

   • 2 av hovedkriteriene
   • hovedkriterium 1 pluss underkriterium 2, 3 eller 4
   • hovedkriterium 3 pluss underkriterium 1 eller 3
   • mindre kriterier 1, 2 og 3, eller 1, 2 og 4

2. Pasienten må oppfylle ett av følgende:

   • For øyeblikket har pasienten progressiv MM som har progrediert mens han får to ganger ukentlig karfilzomib 27 mg/m2 alene eller som en del av sin siste karfilzomib-holdige kombinasjonsregime
   • Foreløpig er pasienten ikke i CR og platå (som definert av uendrede sykdomsmarkører i minst 8 uker) mens han behandles med karfilzomib (2 ganger ukentlig 27 mg/m2) og deksametason med eller uten lenalidomid eller pomalidomid
   • Pasienter som tidligere fikk et regime som inneholder karfilzomib (2 ganger ukentlig 27 mg/m2) og som for tiden får karfilzomib (27 mg/m2 ukentlig) og deksametason vedlikeholdsbehandling med eller uten lenalidomid eller pomalidomid og er ikke i CR og har platå
3. Pasienten må ha mottatt minst én full syklus med karfilzomib i en dose på 27 mg/m2 to ganger ukentlig før de viser tegn på PD eller platå fra den siste karfilzomib-holdige kuren.
4. Pasienten må tidligere ha mottatt behandling med et immunmodulerende middel lenalidomid eller pomalidomid for å være kvalifisert for studien (gjelder kun for personer som kvalifiserer via inklusjonskriteriene 2B eller 2C).
5. Det er ingen grense for antall tidligere behandlingslinjer som en pasient kan ha mottatt.

6. Målbar sykdom, som definert av ett eller flere av følgende (vurdert innen 14 dager før første dose):

   • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL, eller
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer, eller
   • Bare hos pasienter som ikke oppfyller a eller b, bruk deretter serumfri lett kjede (SFLC) > 100 mg/L (involvert lett kjede) og et unormalt κ/λ-forhold
7. Alder ≥ 18 år.
8. Forventet levealder ≥ 6 måneder.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
10. Tilstrekkelig leverfunksjon innen 14 dager før første dose, med bilirubin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN), og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALAT) < 3 × ULN.
11. LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metoden for evaluering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) er akseptabelt hvis ECHO ikke er tilgjengelig.
12. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3 innen 14 dager før første dose. Screening ANC skal være uavhengig av støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor i ≥ 1 uke og pegylert granulocyttkolonistimulerende faktor i ≥ 2 uker.
13. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL innen 14 dager før registrering. Bruk av erytropoietisk stimulerende faktorer og røde blodlegemer (RBC) transfusjoner i henhold til institusjonelle retningslinjer er tillatt; Imidlertid må siste RBC-transfusjon ha vært minst 7 dager før screening av hemoglobin.
14. Blodplateantall ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm3 hvis myelompåvirkning i benmargen er > 50%) innen 14 dager før første dose. Pasienter må ikke ha fått blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før screening av blodplateantallet.
15. Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCl) på ≥ 30 ml/min innen 14 dager før første dose. Beregninger er basert på en standardformel, for eksempel Cockcroft og Gault: [(140 - Alder) × Masse (kg) / (72 × Kreatinin mg/dL)]; multipliser resultatet med 0,85 hvis kvinnen.
16. Skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer.
17. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen de 7 dagene før administrasjon av studiemedikamentet og en negativ uringraviditetstest innen 3 dager før den første administrasjonen av studiemedikamentet
18. WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i 30 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen inkludert et mannlig kondom.

Ekskluderingskriterier:

1. POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)
2. Plasmacelleleukemi (> 2,0 × 109/L sirkulerende plasmaceller ved standard differensial)
3. Waldenströms makroglobulinemi
4. Amyloidose
5. Glukokortikoidbehandling (prednison > 30 mg/dag eller tilsvarende) innen 7 dager før første dose
6. Cytotoksisk kjemoterapi med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 28 dager før første dose
7. Behandling med bortezomib (Velcade®), thalidomid, pomalidomid (Pomalyst®) eller lenalidomid (Revlimid®) innen 21 dager før første dose
8. Fokal strålebehandling innen 7 dager før første dose. Strålebehandling til et utvidet felt som involverer et betydelig volum av benmarg innen 21 dager før påmelding (dvs. tidligere stråling må ha vært mindre enn 30 % av benmargen)
9. Immunterapi innen 21 dager før første dose
10. Større operasjon innen 21 dager før første dose
11. Aktiv kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III til IV), symptomatisk iskemi eller ledningsavvik ukontrollert av konvensjonell intervensjon. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose. Ekkokardiogram eller MUGA bevis på venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell normal innen 28 dager før innmelding
12. Akutt aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, antiviral (unntatt antiviral behandling rettet mot HBV), eller antifungale midler innen 14 dager før første dose
13. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
14. Kjent aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon (bortsett fra pasienter med HBV som mottar og responderer på HBV antiviral behandling: disse pasientene er tillatt)
15. Pasienter med kjent skrumplever

16. Andre malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra:

    • Tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel
    • Karsinom in situ av livmorhalsen
    • Prostatakreft < Gleason score 6 med stabilt prostataspesifikt antigen (PSA) over 12 måneder
    • Brystkarsinom in situ med full kirurgisk reseksjon
    • Behandlet medullær eller papillær skjoldbruskkreft
17. Pasienter med myelodysplastisk syndrom
18. Betydelig nevropati (grad 3 til 4) innen 14 dager før første dose
19. Perifer nevropati med smerte ≥ G2 innen 14 dager før første dose
20. Pasienter med nedsatt leverfunksjon ved baseline
21. Kvinner som er gravide og/eller ammer
22. Kjent overfølsomhet for deksametason
23. Kjent historie med allergi mot Captisol® (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib)
24. Overfølsomhet overfor noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlinger, inkludert overfølsomhet overfor antivirale legemidler.
25. Tidligere deltakelse i enhver Onyx-sponset fase 3-studie
26. Pågående graft-versus-host-sykdom
27. Pleural effusjoner som krever thoracentese eller ascites som krever paracentese innen 14 dager før påmelding
28. Ukontrollert hypertensjon eller ukontrollert diabetes innen 14 dager før påmelding
29. Enhver annen klinisk signifikant medisinsk sykdom eller psykiatrisk tilstand som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre overholdelse av protokollen eller en pasients evne til å gi informert samtykke.