Léčba peritoneální karcinomatózy pomocí PIPAC

Peritoneální karcinomatóza (PC) představuje konečné stádium onemocnění u mnoha typů rakoviny (např. žaludeční, pankreatické, jaterní, kolorektální, ovariální) a většina pacientů s PC zemře na své onemocnění do 6 měsíců. Systémová chemoterapie (SC) na bázi platiny může u vybraných pacientů prodloužit přežití, ale špatný výkonnostní stav a nízká míra odpovědi vedly u těchto pacientů ke konzervativním (nihilistickým) léčebným strategiím. Pacienti s PC, kteří jsou v dobrém stavu a se zbývající očekávanou délkou života delší než několik měsíců, však mohou mít stále neuspokojenou potřebu další léčby, aby byli schopni pracovat s vysokou kvalitou života po tak dlouhou dobu. možný. Tito pacienti často vyzkoušeli několik linií SC s neuspokojivými výsledky a zoufale potřebují alternativní a účinnější léčebné strategie.

Instalace chemoterapeutik do peritoneální dutiny by se jevila jako jednoduchá a účinná léčba PC - alespoň z teoretického hlediska. Bohužel účinek intraperitoneální chemoterapie na PC je zklamáním. Stejně jako u SC lze nízkou míru odezvy vysvětlit špatnou penetrací aktivních chemických látek do plaků PC. Kombinace cytoredukční chirurgie (CRS) s intraperitoneální chemoterapií se v posledních letech těší zájmu, ale tento přístup lze použít pouze u vysoce selektovaných pacientů (kde je CRS možný) a tento postup s sebou nese značné riziko komplikací a nežádoucích účinků. Minimálně invazivní a bezpečná aplikace relevantní chemoterapie v takové koncentraci, která jí umožní účinně působit na PC plaky, by tedy byla ideální platformou pro novou léčebnou strategii u těchto pacientů.

Tlaková intraperitoneální aerosolová chemoterapie (PIPAC) Teplota a tlak jsou důležitými faktory při absorpci tekutiny z peritoneální dutiny a zdá se, že použití relativně nízkého intraperitoneálního tlaku (2-6 mmHg) zvyšuje přítok intraperitoneální tekutiny do břišní stěny. Studie potvrdily, že vyšší tkáňové koncentrace chemoterapie lze dosáhnout zvýšením intraperitoneálního tlaku. Po letech rozsáhlého testování a vývoji mikropumpy pro bezpečnou aerosolovou infuzi navrhla německá výzkumná skupina systém, který umožňuje laparoskopicky kontrolovanou intraperitoneální aerosolovou infuzi chemoterapie (doxorubicin a cisplatina). Aerosolová technika zajišťuje pokrytí celého peritoneálního povrchu chemoterapií, což je důležité u pacientů s PC. S mikropumpou umístěnou přes standardní trokar směřující pryč od střev poskytuje komerčně dostupná injekční pumpa nezbytný tlak k vyvolání aerosolové mlhy pokrývající peritoneální dutinu. Po pěti minutách je chemoterapie aplikována a injektor se vypne. Po dalších 25 minutách jednoduché difúze je nitrobřišní vzduch nasycený chemoterapií evakuován standardním trokarem.

Nedávno německá výzkumná skupina zveřejnila své předběžné zkušenosti s PIPAC u pacientů s rakovinou žaludku a vaječníků s PC.

PIPAC není volně dostupný na trhu a postup ještě není schválen FDA. Německý výzkumný tým zdůraznil, že navzdory velmi povzbudivým výsledkům, které byly dosud získány, musí být účinnost a bezpečnost PIPAC stále hodnocena v odpovídajících klinických studiích.

Cíl Cílem této studie je zavést a vyhodnotit proceduru PIPAC ve fakultní nemocnici v Odense v rámci programu použití ze soucitu za přísného sledování jak aspektů bezpečnosti pacientů, tak bezpečnosti práce. Je tedy důležité zdůraznit, že primárním cílem této studie proveditelnosti je rychlá a bezpečná implementace nové kombinované chirurgicko-onkologické léčebné techniky, která novým způsobem využívá konvenční chemoterapii u zoufale nemocných pacientů s rakovinou. Z technických a bezpečnostních důvodů musí být tato implementace splněna a zdokumentována předtím, než mohou být pacienti zařazeni do klinických studií.

Hypotéza Vyšetřovatelé očekávají, že postup PIPAC bude proveditelný a bezpečný, s primárním poměrem nepřístupu maximálně 7:35 (především kvůli adhezím). Vyšetřovatelé očekávají stupeň CTCAE ne vyšší než 3 a že postup je bezpečný pro pacienty, chirurgy i personál OR.

Metoda

Návrh studie Jedná se o studii proveditelnosti, kde bude postup PIPAC proveden u 35 pacientů splňujících kritéria pro zařazení.

Implementace procedury PIPAC Za účelem pokrytí všech bezpečnostních aspektů a zajištění optimálních výsledků léčby byl vytvořen kompletní manuál a kontrolní seznam pro celou proceduru PIPAC, stejně jako pro předoperační a pooperační manipulaci s pacienty. Každý krok postupu je tedy pečlivě popsán a sledován a před prvním ošetřením pacienta bude celý postup PIPAC vyzkoušen v „figurálním“ nastavení OR pod dohledem německé skupiny. Přestože tato skupina prokázala, že výkon je bezpečný pro pacienty i zdravotnické pracovníky, bude výkon prováděn pouze na operačním sále s laminárním prouděním vzduchu a uzavřeným systémem ventilace s oxidem uhličitým (CO2). Kromě toho jsou od začátku prvního postupu PIPAC naplánována environmentální měření (platinové částice v OR) a biomonitoring (vzorky krve) týmu OR.

Předběžné klinické hodnocení 35 pacientů s PC (viz kritéria pro zařazení) bude naplánováno na PIPAC. Ve spolupráci s německou skupinou setkání místního multidisciplinárního týmu (MDT) pečlivě vybere pacienty vhodné pro proceduru PIPAC. Tito pacienti jsou zahrnuti podle národních předpisů a pravidel pro experimentální výzkum rakoviny. Všechny procedury PIPAC se provádějí s profylaktickými antibiotiky a začínají klasifikací rozsahu PC (peritoneální rakovinový index, PCI), po níž následují vybrané kvadrantové biopsie pro dokumentaci malignity a pro pozdější translační výzkum. Typ a dávky chemoterapie (1/10 systémové dávky), nitrobřišní tlak, teplota a doba porodu jsou podobné těm, které používá německá skupina. Po proceduře PIPAC budou pacienti dva dny před propuštěním pozorováni. Odpověď na léčbu je monitorována pomocí CT a následné laparoskopické procedury s PCI skóre a biopsií po šesti týdnech. Postup PIPAC bude opakován během stejné hodnotící laparoskopie, pokud nebude pozorována objektivní odpověď nebo žádná progrese. Nežádoucí zdravotní příhody budou hodnoceny podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE, verze 4.0) a chirurgické komplikace podle klasifikace Dindo-Clavien.

Za úspěšnou implementaci postupu PIPAC se považuje nitrobřišní vstup a dokončení procedury PIPAC u 28 z 35 pacientů a propuštění stejné skupiny během 2 POD.

Hlediska bezpečnosti zdraví při práci Z bezpečnostních důvodů není během postupu PIPAC na operačním sále žádný personál. Injektor je ovládán nožním spínačem zvenčí operačního sálu a pozorovací monitory související s anesteziologií jsou také zviditelněny zvenčí OR. Vzhledem k tomu, že během aplikace aerosolizované chemoterapie není ve ventilované místnosti na operačním sále žádný personál, existují tři bariéry mezi chirurgy/personálem na operačním sále a chemoterapií: uzavřená břišní dutina, laminární systém proudění vzduchu a stěny operačních sálů. Těsnost břišní dutiny je kontrolována povolením maximálního průtoku CO2 0,1-0,2 L/min odpovídající tělesné resorpci CO2. Po zákroku je nitrobřišní vzduch nasycený chemoterapií evakuován přes řadu filtrů do uzavřeného systému. Uzavření trokarových míst, odstranění a likvidace obvazů a injekčních stříkaček do speciálních odpadních nádob na chemoterapii provádí pouze chirurg. Biomonitoring prostředí a krevní vzorky od chirurgů a personálu OR jsou naplánovány jako součást monitorování bezpečnosti.

Bezpečnost pacientů Všichni pacienti jsou pečlivě vybíráni (viz kritéria vyloučení) na MDT. Zřízení pneumoperitonea a použití trokarů jsou založeny na nejvyšších standardech pro laparoskopickou chirurgii, které mají vysoký bezpečnostní profil. Zákroky provádějí zkušení laparoskopičtí chirurgové pod dohledem německého týmu. Při dodržování bezpečnostního protokolu používaného německou skupinou nebyla pozorována žádná mortalita související s postupem PIPAC. Riziko perforace střeva je 2 promile, metastázy v místě portu se vyskytují u 0,6 % výkonů a samolimitující erytém v okolí místa trokaru se nachází u 1,2 % výkonů (soukromá komunikace, profesor Marc A. Reymond).

Po výkonu PIPAC bylo pozorováno krátké období pooperační horečky a/nebo zvýšených proteinů akutní fáze, ale většina pacientů může být propuštěna tentýž nebo následující den a postup PIPAC lze několikrát opakovat.