Leczenie raka otrzewnej za pomocą PIPAC

Rak otrzewnej (PC) reprezentuje schyłkowe stadium choroby w wielu typach nowotworów (np. żołądka, trzustki, wątroby, jelita grubego, jajników), a większość pacjentów z PC umrze z powodu swojej choroby w ciągu 6 miesięcy. Chemioterapia ogólnoustrojowa (SC) oparta na platynie może wydłużyć przeżycie u wybranych pacjentów, ale zły stan sprawności i niski odsetek odpowiedzi doprowadziły do ​​konserwatywnych (nihilistycznych) strategii leczenia tych pacjentów. Jednak pacjenci z PC, którzy są w dobrym stanie i których oczekiwana długość życia wynosi więcej niż kilka miesięcy, mogą nadal mieć niezaspokojoną potrzebę dodatkowego leczenia, aby móc funkcjonować z wysoką jakością życia tak długo, jak długo możliwy. Ci pacjenci często próbowali kilku linii SC z rozczarowującymi wynikami, a alternatywne i skuteczniejsze strategie leczenia są rozpaczliwie potrzebne.

Zainstalowanie chemioterapeutyków w jamie otrzewnej wydawałoby się prostym i skutecznym leczeniem PC – przynajmniej z teoretycznego punktu widzenia. Niestety wpływ chemioterapii dootrzewnowej na PC jest rozczarowujący. Podobnie jak w przypadku SC, słabe wskaźniki odpowiedzi można wytłumaczyć słabą penetracją aktywnych substancji chemicznych do blaszek PC. Łączenie chirurgii cytoredukcyjnej (CRS) z chemioterapią dootrzewnową cieszy się w ostatnich latach dużym zainteresowaniem, jednak podejście to może być stosowane tylko u wysoce wyselekcjonowanych pacjentów (u których możliwy jest CRS), a zabieg niesie ze sobą znaczne ryzyko powikłań i działań niepożądanych. Zatem minimalnie inwazyjne i bezpieczne podanie odpowiedniej chemioterapii w takim stężeniu, które umożliwi jej skuteczne działanie na blaszki PC, byłoby idealną platformą dla nowej strategii leczenia tych pacjentów.

Ciśnieniowa chemioterapia w aerozolu dootrzewnowym (PIPAC) Temperatura i ciśnienie są ważnymi czynnikami podczas wchłaniania płynu z jamy otrzewnej, a zastosowanie stosunkowo niskiego ciśnienia śródotrzewnowego (2-6 mmHg) wydaje się zwiększać napływ płynu śródotrzewnowego do ściany jamy brzusznej. Badania potwierdziły, że wyższe stężenia chemioterapii w tkankach można uzyskać poprzez zwiększenie ciśnienia śródotrzewnowego. Po latach szeroko zakrojonych testów i opracowaniu mikropompy do bezpiecznej infuzji aerozolu, niemiecka grupa badawcza zaprojektowała system, który umożliwia kontrolowaną laparoskopowo, dootrzewnową infuzję chemioterapii (doksorubicyny i cisplatyny) w aerozolu. Technika aerozolowa zapewnia objęcie chemioterapią całej powierzchni otrzewnej, co ma znaczenie u pacjentów z PC. Po umieszczeniu mikropompy w standardowym trokarze skierowanym z dala od jelit, dostępna w handlu pompa iniekcyjna zapewnia ciśnienie niezbędne do wywołania mgły aerozolowej pokrywającej jamę otrzewnej. Po pięciu minutach chemioterapia została podana, a wstrzykiwacz jest wyłączony. Po dodatkowych 25 minutach prostej dyfuzji powietrze wewnątrzbrzuszne nasycone chemioterapią zostaje usunięte przez standardowy trokar.

Niedawno niemiecka grupa badawcza opublikowała swoje wstępne doświadczenia z PIPAC u pacjentów z rakiem żołądka i jajnika z PC.

PIPAC nie jest dostępny swobodnie na rynku, a procedura nie jest jeszcze zatwierdzona przez FDA. Niemiecki zespół badawczy podkreślił, że pomimo bardzo zachęcających wyników uzyskanych do tej pory, skuteczność i bezpieczeństwo PIPAC-a wciąż wymaga oceny w odpowiednich badaniach klinicznych.

Cel W programie współczucia celem tego badania jest wdrożenie i ocena procedury PIPAC w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense przy ścisłej obserwacji aspektów bezpieczeństwa zarówno pacjentów, jak i bezpieczeństwa pracy. Dlatego należy podkreślić, że głównym celem niniejszego studium wykonalności jest szybkie i bezpieczne wdrożenie nowej, skojarzonej techniki leczenia chirurgiczno-onkologicznego, wykorzystującej w nowy sposób konwencjonalną chemioterapię u pacjentów z rozpaczliwie chorymi na nowotwory. Ze względów technicznych i bezpieczeństwa ta implementacja musi zostać zrealizowana i udokumentowana, zanim pacjenci będą mogli zostać włączeni do badań klinicznych.

Hipoteza Badacze spodziewają się, że procedura PIPAC będzie wykonalna i bezpieczna, z pierwotnym wskaźnikiem braku dostępu wynoszącym maksymalnie 7:35 (głównie z powodu zrostów). Badacze oczekują oceny CTCAE nie wyższej niż 3 oraz tego, że procedura jest bezpieczna zarówno dla pacjentów, chirurgów, jak i personelu sali operacyjnej.

metoda

Projekt badania Jest to studium wykonalności, w którym procedura PIPAC zostanie przeprowadzona u 35 pacjentów spełniających kryteria włączenia.

Wdrożenie procedury PIPAC W celu uwzględnienia wszystkich aspektów bezpieczeństwa i zapewnienia optymalnych wyników leczenia opracowano kompletną instrukcję i listę kontrolną dla całej procedury PIPAC, a także przed- i pooperacyjnej obsługi pacjenta. W ten sposób każdy etap procedury jest dokładnie opisywany i monitorowany, a przed pierwszym zabiegiem pacjentowi cała procedura PIPAC zostanie wypróbowana w „manekinowym” ustawieniu LUB nadzorowanym przez niemiecką grupę. Chociaż ta grupa udokumentowała, że ​​procedura jest bezpieczna zarówno dla pacjentów, jak i pracowników służby zdrowia, procedura zostanie przeprowadzona tylko na sali operacyjnej z laminarnym przepływem powietrza i zamkniętym systemem wentylacji dwutlenkiem węgla (CO2). Ponadto od początku pierwszej procedury PIPAC planowane są pomiary środowiskowe (cząsteczki platyny w obrębie sali operacyjnej) oraz biomonitoring (próbki krwi) zespołu sali operacyjnej.

Wstępna ocena kliniczna 35 pacjentów z PC (patrz kryteria włączenia) zostanie zaplanowanych na PIPAC. We współpracy z grupą niemiecką, spotkanie lokalnego zespołu multidyscyplinarnego (MDT) dokona starannej selekcji pacjentów odpowiednich do zabiegu PIPAC. Tacy pacjenci są włączeni zgodnie z krajowymi przepisami i zasadami dotyczącymi eksperymentalnych badań nad rakiem. Wszystkie procedury PIPAC są wykonywane z profilaktycznymi antybiotykami i rozpoczynają się od klasyfikacji stopnia PC (indeks raka otrzewnej, PCI), po której następuje biopsja wybranych ćwiartek w celu udokumentowania złośliwości i późniejszych badań translacyjnych. Rodzaj i dawki chemioterapii (1/10 dawki ogólnoustrojowej), ciśnienie w jamie brzusznej, temperatura i czas podawania są zbliżone do stosowanych przez grupę niemiecką. Po zabiegu PIPAC pacjenci będą obserwowani przez 2 dni przed wypisem. Odpowiedź na leczenie jest monitorowana za pomocą tomografii komputerowej i kontrolnej procedury laparoskopowej z oceną PCI i biopsjami po sześciu tygodniach. Procedura PIPAC zostanie powtórzona podczas tej samej laparoskopii oceniającej, jeśli zaobserwuje się obiektywną odpowiedź lub brak progresji. Niepożądane zdarzenia medyczne zostaną ocenione zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, wersja 4.0), a powikłania związane z zabiegami chirurgicznymi zgodnie z klasyfikacją Dindo-Claviena.

Dostęp do jamy brzusznej i zakończenie procedury PIPAC u 28 z 35 pacjentów oraz wypisanie tej samej grupy w ciągu 2 POD uznaje się za pomyślne wykonanie procedury PIPAC.

Aspekty bezpieczeństwa pracy Ze względów bezpieczeństwa żaden personel nie przebywa na sali operacyjnej podczas procedury PIPAC. Wstrzykiwacz sterowany jest przyciskiem nożnym spoza sali operacyjnej, a monitory obserwacyjne związane z anestezjologią są widoczne również z zewnątrz sali operacyjnej. Ponieważ żaden personel nie przebywa w wentylowanej sali operacyjnej podczas stosowania chemioterapii w aerozolu, istnieją trzy bariery między chirurgami/personelem sali operacyjnej a chemioterapią: zamknięta jama brzuszna, system laminarnego przepływu powietrza i ściany sali operacyjnej. Szczelność jamy brzusznej jest kontrolowana poprzez umożliwienie maksymalnego przepływu CO2 na poziomie 0,1-0,2 L/min odpowiadające resorpcji CO2 przez organizm. Po zabiegu nasycone chemioterapią powietrze wewnątrzbrzuszne jest odprowadzane przez szereg filtrów do układu zamkniętego. Zamknięcie miejsc po trokarach, usunięcie i wyrzucenie opatrunków oraz strzykawek do specjalnych pojemników na chemioterapię wykonuje samodzielnie chirurg. W ramach monitorowania bezpieczeństwa zaplanowane są biomonitoring środowiska i pobieranie próbek krwi od chirurgów i personelu sali operacyjnej.

Bezpieczeństwo pacjentów Wszyscy pacjenci są starannie wybierani (patrz kryteria wykluczenia) na MDT. Zakładanie odmy otrzewnowej i stosowanie trokarów opiera się na najwyższych standardach chirurgii laparoskopowej, charakteryzujących się wysokim profilem bezpieczeństwa. Zabiegi wykonywane są przez doświadczonych chirurgów laparoskopowych pod okiem niemieckiego zespołu. Przy przestrzeganiu protokołu bezpieczeństwa stosowanego przez grupę niemiecką nie zaobserwowano śmiertelności związanej z procedurą PIPAC. Ryzyko perforacji jelita wynosi 2 promile, przerzuty w miejscu portu występują w 0,6% zabiegów, a samoograniczający się rumień wokół miejsca wprowadzenia trokaru w 1,2% zabiegów (komunikacja prywatna, prof. Marc A. Reymond).

Po zabiegu PIPAC obserwowano krótki okres gorączki pooperacyjnej i/lub podwyższonego poziomu białek ostrej fazy, jednak większość pacjentów może zostać wypisana tego samego lub następnego dnia, a zabieg PIPAC można powtórzyć kilka razy.