Peritoneaalisen karsinomatoosin hoito PIPACilla

Peritoneaalinen karsinomatoosi (PC) edustaa loppuvaiheen sairautta monissa syöpityypeissä (esim. mahalaukun, haiman, maksan, paksusuolen ja peräsuolen, munasarjojen) ja suurin osa PC-potilaista kuolee sairauteensa 6 kuukauden kuluessa. Platinapohjainen systeeminen kemoterapia (SC) voi pidentää eloonjäämistä valituilla potilailla, mutta huono suorituskyky ja alhainen vasteprosentti ovat johtaneet konservatiivisiin (nihilistisiin) hoitostrategioihin näillä potilailla. Kuitenkin PC-potilailla, jotka ovat hyvässä kunnossa ja joiden jäljellä oleva elinajanodote on yli muutaman kuukauden, saattaa silti olla tyydyttämätön lisähoidon tarve voidakseen toimia korkealla elämänlaadulla niin kauan kuin mahdollista. Nämä potilaat ovat usein kokeilleet useita SC-linjoja pettymystuloksin, ja vaihtoehtoisia ja tehokkaampia hoitostrategioita tarvitaan kipeästi.

Kemoterapeuttisten aineiden asentaminen vatsaonteloon vaikuttaisi yksinkertaiselta ja tehokkaalta PC:n hoidolta - ainakin teoreettisesta näkökulmasta. Valitettavasti intraperitoneaalisen kemoterapian vaikutus PC:hen on pettymys. Kuten SC:n tapauksessa, huonot vastenopeudet voidaan selittää aktiivisten kemiallisten aineiden huonolla tunkeutumisella PC-plakkeihin. Sytoreduktiivisen leikkauksen (CRS) yhdistäminen intraperitoneaaliseen kemoterapiaan on herättänyt kiinnostusta viime vuosina, mutta tätä lähestymistapaa voidaan käyttää vain erittäin valituilla potilailla (jos CRS on mahdollista), ja toimenpiteeseen liittyy merkittävä komplikaatioiden ja sivuvaikutusten riski. Siten minimaalisesti invasiivinen ja turvallinen asiaankuuluvan kemoterapian antaminen sellaisessa pitoisuudessa, että se voi toimia tehokkaasti PC-plakeissa, olisi ihanteellinen alusta näiden potilaiden uudelle hoitostrategialle.

Paineistettu intraperitoneaalinen aerosolikemoterapia (PIPAC) Lämpötila ja paine ovat tärkeitä tekijöitä nesteen imeytymisessä vatsaontelosta, ja suhteellisen alhaisen vatsaontelonsisäisen paineen (2–6 mmHg) käyttö näyttää lisäävän vatsaontelonsisäisen nesteen virtausta vatsaonteloon. Tutkimukset ovat vahvistaneet, että korkeampia kemoterapiapitoisuuksia kudoksissa voidaan saada lisäämällä intraperitoneaalista painetta. Vuosia kestäneen laajan testauksen ja turvallisen aerosoliinfuusion mikropumpun kehittämisen jälkeen saksalainen tutkimusryhmä on suunnitellut järjestelmän, joka mahdollistaa kemoterapian (doksorubisiini ja sisplatiini) laparoskopialla ohjatun intraperitoneaalisen aerosoliinfuusion. Aerosolitekniikka varmistaa, että koko vatsakalvon pinta on kemoterapian peitossa, ja tämä on olennaista potilailla, joilla on PC. Kun mikropumppu on sijoitettu tavallisen troakaarin läpi, joka osoittaa poispäin suolesta, kaupallisesti saatavilla oleva injektiopumppu tuottaa tarvittavan paineen vatsaontelon peittävän aerosolisumun aikaansaamiseksi. Viiden minuutin kuluttua kemoterapia on annettu ja injektori on sammutettu. 25 lisäminuutin yksinkertaisen diffuusion jälkeen kemoterapialla kyllästetty vatsansisäinen ilma evakuoidaan tavallisen troakaarin läpi.

Äskettäin saksalainen tutkimusryhmä julkaisi alustavat kokemuksensa PIPAC:sta PC:tä sairastavilla maha- ja munasarjasyöpäpotilailla.

PIPAC ei ole vapaasti saatavilla markkinoilla, eikä menetelmä ole vielä FDA:n hyväksymä. Saksalainen tutkimusryhmä on korostanut, että tähän mennessä saaduista erittäin rohkaisevista tuloksista huolimatta PIPACin tehoa ja turvallisuutta on vielä arvioitava asianmukaisissa kliinisissä kokeissa.

Tavoite Myötätuntoisen käytön ohjelmassa tämän tutkimuksen tavoitteena on toteuttaa ja arvioida PIPAC-menettely Odensen yliopistollisessa sairaalassa sekä potilas- että työterveysturvallisuusnäkökohtia tiukasti tarkkaillen. Siksi on tärkeää korostaa, että tämän toteutettavuustutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on uuden, tavanomaista solunsalpaajahoitoa uudella tavalla käyttävän leikkaus-onkologisen yhdistetyn hoitotekniikan nopea ja turvallinen käyttöönotto epätoivoisesti sairailla syöpäpotilailla. Teknisistä ja turvallisuussyistä tämä toteutus on täytettävä ja dokumentoitava ennen kuin potilaat voidaan ottaa mukaan kliinisiin tutkimuksiin.

Hypoteesi Tutkijat odottavat PIPAC-menettelyn olevan käyttökelpoinen ja turvallinen, ja ensisijainen pääsyn eston suhde on enintään 7:35 (pääasiassa kiinnittymisistä johtuen). Tutkijat odottavat CTCAE-arvosanan olevan korkeintaan 3 ja että toimenpide on turvallinen sekä potilaille, kirurgeille että OR-henkilöstölle.

Menetelmä

Tutkimuksen suunnittelu Tämä on toteutettavuustutkimus, jossa PIPAC-menettely suoritetaan 35 potilaalle, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit.

PIPAC-toimenpiteen toteuttaminen Kaikkien turvallisuusnäkökohtien kattamiseksi ja optimaalisten hoitotulosten varmistamiseksi on laadittu täydellinen käsikirja ja tarkistuslista koko PIPAC-toimenpiteelle sekä ennen ja postoperatiivista potilaan käsittelyä varten. Siten toimenpiteen jokainen vaihe kuvataan ja tarkkaillaan huolellisesti, ja ennen ensimmäistä potilashoitoa koko PIPAC-menettelyä kokeillaan "nukke" TAI -asetuksissa saksalaisen ryhmän valvonnassa. Vaikka tämä ryhmä on dokumentoinut, että toimenpide on turvallinen sekä potilaille että terveydenhuollon työntekijöille, toimenpide suoritetaan vain OR-tilassa, jossa on laminaarinen ilmavirta ja suljettu hiilidioksidi (CO2) -hengitysjärjestelmä. Lisäksi OR-tiimin ympäristömittaukset (platinahiukkaset OR-alueella) ja bioseuranta (verinäytteet) ajoitetaan ensimmäisen PIPAC-toimenpiteen alusta alkaen.

Alustava kliininen arviointi 35 PC:tä sairastavaa potilasta (katso mukaanottokriteerit) määrätään PIPAC:iin. Yhteistyössä saksalaisen ryhmän kanssa paikallinen monitieteinen tiimi (MDT) valitsee huolellisesti PIPAC-toimenpiteeseen sopivat potilaat. Nämä potilaat on otettu mukaan kansallisten säännösten ja kokeellista syöpätutkimusta koskevien sääntöjen mukaisesti. Kaikki PIPAC-toimenpiteet suoritetaan profylaktisilla antibiooteilla ja aloitetaan PC:n laajuuden luokittelulla (Peritoneal Cancer Index, PCI), jota seuraa valitut kvadrantin biopsiat pahanlaatuisuuden dokumentoimiseksi ja myöhempää translaatiotutkimusta varten. Kemoterapian tyyppi ja annokset (1/10 systeemisestä annoksesta), vatsansisäinen paine, lämpötila ja toimitusaika ovat samanlaiset kuin saksalaisen ryhmän käyttämät. PIPAC-toimenpiteen jälkeen potilaita tarkkaillaan kaksi päivää ennen kotiutumista. Hoitovastetta seurataan TT:llä ja seurantalaparoskopialla PCI-pisteillä ja biopsioilla kuuden viikon kuluttua. PIPAC-menettely toistetaan saman arviointilaparoskopian aikana, jos objektiivista vastetta tai etenemistä ei havaita. Haitalliset lääketieteelliset tapahtumat luokitellaan haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE, versio 4.0) mukaan ja leikkauksiin liittyvät komplikaatiot Dindo-Clavien-luokituksen mukaan.

Vatsansisäinen pääsy ja PIPAC-toimenpiteen loppuun saattaminen 28 potilaalla 35:stä ja saman ryhmän kotiuttaminen 2 POD:n sisällä katsotaan PIPAC-toimenpiteen onnistuneeksi toteuttamiseksi.

Työterveysturvallisuusnäkökohdat Turvallisuussyistä henkilökuntaa ei ole OR:ssa PIPAC-menettelyn aikana. Injektoria ohjataan jalkakytkimellä OR-huoneen ulkopuolelta, ja anestesiologiaan liittyvät havaintomonitorit tuodaan näkyviin myös OR-huoneen ulkopuolelta. Koska kukaan ei ole tuuletetussa TAI-huoneessa aerosolisoidun kemoterapian käytön aikana, kirurgien/TAI-henkilökunnan ja kemoterapian välillä on kolme estettä: suljettu vatsaontelo, laminaarinen ilmavirtausjärjestelmä ja TAI-seinät. Vatsaontelon tiiviyttä hallitaan sallimalla maksimi CO2-virtaus 0,1-0,2 L/min vastaa CO2:n resorptiota kehossa. Toimenpiteen jälkeen kemoterapialla kyllästetty intraabdominaalinen ilma poistetaan suodattimien läpi suljettuun järjestelmään. Kirurgi tekee yksinään troakaaripaikkojen sulkemisen, sidosten ja ruiskujen poistamisen ja hävittämisen erityisiin kemoterapian jäteastioihin. Ympäristön biomonitorointi ja verinäytteet kirurgilta ja OR-henkilöstöltä ajoitetaan osana turvallisuusseurantaa.

Potilasturvallisuus Kaikki potilaat valitaan huolellisesti (katso poissulkemiskriteerit) MDT:ssä. Pneumoperitoneumin perustaminen ja trokaarien käyttö perustuvat laparoskooppisen leikkauksen korkeimpiin standardeihin, joilla on korkea turvallisuusprofiili. Toimenpiteet suorittavat kokeneet laparoskooppiset kirurgit saksalaisen tiimin valvonnassa. Saksalaisen ryhmän käyttämää turvallisuusprotokollaa noudatettaessa ei ole havaittu PIPAC-menettelyyn liittyvää kuolleisuutta. Suolen perforaatioriski on 2 promillea, porttialueen etäpesäkkeitä esiintyy 0,6 %:lla toimenpiteistä ja itserajoittuvaa punoitusta troakaarikohdan ympärillä 1,2 %:lla toimenpiteistä (yksityinen viestintä, professori Marc A. Reymond).

PIPAC-toimenpiteen jälkeen on havaittu lyhytkestoista postoperatiivista kuumetta ja/tai kohonneita akuutin vaiheen proteiineja, mutta suurin osa potilaista voidaan kotiuttaa samana tai seuraavana päivänä ja PIPAC-toimenpide voidaan toistaa useita kertoja.