Behandling af peritoneal carcinomatose med PIPAC

Peritoneal carcinomatosis (PC) repræsenterer slutstadiesygdom i mange typer kræft (f. mave, bugspytkirtel, lever, colo-rektal, ovarie) og størstedelen af ​​patienter med PC vil dø af deres sygdom inden for 6 måneder. Platinbaseret systemisk kemoterapi (SC) kan forlænge overlevelsen hos udvalgte patienter, men dårlig præstationsstatus og lave responsrater har ført til konservative (nihilistiske) behandlingsstrategier hos disse patienter. Patienter med PC, som er i god stand, og med en resterende levetid på mere end et par måneder, kan dog stadig have et udækket behov for yderligere behandling for at kunne præstere med høj livskvalitet så længe muligt. Disse patienter har ofte prøvet flere linier af SC med skuffende resultater, og alternative og mere effektive behandlingsstrategier er desperat nødvendige.

Installation af kemoterapeutiske midler i bughulen synes at være en enkel og effektiv behandling af PC - i det mindste fra et teoretisk synspunkt. Desværre er effekten af ​​intraperitoneal kemoterapi på pc skuffende. Ligesom med SC kan de dårlige responsrater forklares med den dårlige indtrængning af de aktive kemiske stoffer i PC-plakkerne. Kombinationen af ​​cytoreduktiv kirurgi (CRS) med intraperitoneal kemoterapi har vundet interesse i de senere år, men denne tilgang kan kun anvendes hos højt udvalgte patienter (hvor CRS er muligt), og proceduren indebærer en betydelig risiko for komplikationer og bivirkninger. En minimalt invasiv og sikker levering af relevant kemoterapi i en sådan koncentration, der kan tillade den at arbejde effektivt på pc-plakkerne, ville således være en ideel platform for en ny behandlingsstrategi hos disse patienter.

Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) Temperatur og tryk er vigtige faktorer under absorption af væske fra peritonealhulen, og brugen af ​​et relativt lavt intraperitonealt tryk (2-6 mmHg) ser ud til at øge tilstrømningen af ​​intraperitoneal væske ind i bugvæggen. Undersøgelser har bekræftet, at højere vævskoncentrationer af kemoterapi kan opnås ved at øge det intraperitoneale tryk. Efter mange års omfattende test og udvikling af en mikropumpe til sikker aerosolinfusion, har en tysk forskergruppe designet et system, der muliggør en laparoskopistyret, intraperitoneal aerosolinfusion af kemoterapi (doxorubicin og cisplatin). Aerosolteknikken sikrer, at hele peritonealoverfladen er dækket af kemoterapi, og det er relevant hos patienter med PC. Med mikropumpen placeret gennem en standardtrokar, der peger væk fra tarmene, giver en kommercielt tilgængelig injektionspumpe det nødvendige tryk til at inducere en aerosoltåge, der dækker bughulen. Efter fem minutter er kemoterapien afgivet, og injektoren slukkes. Efter yderligere 25 minutters simpel diffusion evakueres den intraabdominale luft mættet med kemoterapi gennem en standard trokar.

For nylig offentliggjorde en tysk forskergruppe deres foreløbige erfaringer med PIPAC i mave- og æggestokkræftpatienter med PC.

PIPAC er ikke tilgængeligt frit på markedet, og proceduren er endnu ikke godkendt af FDA. Det tyske forskerhold har understreget, at på trods af de meget opmuntrende resultater, der er opnået indtil videre, skal effektiviteten og sikkerheden af ​​PIPAC stadig vurderes i tilstrækkelige kliniske forsøg.

Formål I et compassionate use-program er formålet med denne undersøgelse at implementere og evaluere PIPAC-proceduren på Odense Universitetshospital under nøje observation af både patient- og arbejdsmiljøsikkerhedsaspekter. Det er derfor vigtigt at understrege, at det primære formål med denne forundersøgelse er en hurtig og sikker implementering af en ny kombineret kirurgisk-onkologisk behandlingsteknik, som anvender konventionel kemoterapi på en ny måde hos desperat syge kræftpatienter. Af tekniske og sikkerhedsmæssige årsager skal denne implementering være opfyldt og dokumenteret, før patienter kan tilmeldes kliniske forsøg.

Hypotese Efterforskerne forventer, at PIPAC-proceduren er gennemførlig og sikker med et primært ikke-adgangsforhold på maksimalt 7:35 (hovedsageligt på grund af adhæsioner). Efterforskerne forventer en CTCAE-grad på ikke mere end 3, og at proceduren er sikker for både patienter, kirurger og operationspersonale.

Metode

Studiedesign Dette er et feasibility-studie, hvor PIPAC-proceduren vil blive udført på 35 patienter, der opfylder inklusionskriterierne.

Implementering af PIPAC proceduren For at dække alle sikkerhedsaspekter og sikre optimale behandlingsresultater er der lavet en komplet manual og tjekliste for hele PIPAC proceduren samt for præ- og postoperativ patienthåndtering. Således er hvert trin i proceduren omhyggeligt beskrevet og overvåget, og forud for den første patientbehandling vil hele PIPAC-proceduren blive afprøvet i en "dummy" ELLER opsætning overvåget af den tyske gruppe. Selvom denne gruppe har dokumenteret, at proceduren er sikker for både patienter og sundhedspersonale, vil proceduren kun blive udført i en operationsstue med laminær luftstrøm og et lukket kuldioxid (CO2) ventilationssystem. Derudover er miljømålinger (platinpartikler i operationsstuen) og bioovervågning (blodprøver) af operationsteamet planlagt fra begyndelsen af ​​den første PIPAC-procedure.

Foreløbig klinisk evaluering 35 patienter med PC (se inklusionskriterier) vil blive planlagt til PIPAC. I samarbejde med den tyske gruppe vil mødet med det lokale multidisciplinære team (MDT) omhyggeligt udvælge patienter, der er egnede til PIPAC-proceduren. Disse patienter er inkluderet i henhold til nationale regler og regler om eksperimentel kræftforskning. Alle PIPAC procedurer udføres med profylaktisk antibiotika og starter med en klassificering af omfanget af PC (Peritoneal Cancer Index, PCI) efterfulgt af udvalgte kvadrantbiopsier for at dokumentere malignitet og til senere translationel forskning. Typen og doserne af kemoterapi (1/10 af systemisk dosis), intraabdominalt tryk, temperatur og leveringstid svarer til dem, der anvendes af den tyske gruppe. Efter PIPAC-proceduren vil patienterne blive observeret i to dage før udskrivelsen. Behandlingsresponsen overvåges ved CT og ved en opfølgende laparoskopiprocedure med PCI-score og biopsier efter seks uger. PIPAC-proceduren vil blive gentaget under den samme evalueringslaparoskopi, hvis der observeres objektiv respons eller ingen progression. Uønskede medicinske hændelser vil blive klassificeret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 4.0), og kirurgisk relaterede komplikationer i henhold til Dindo-Clavien klassifikationen.

Intraabdominal adgang og afslutning af PIPAC-proceduren hos 28 ud af 35 patienter og udskrivning af samme gruppe inden for 2 POD betragtes som en vellykket implementering af PIPAC-proceduren.

Arbejdsmiljøsikkerhedsaspekter Af sikkerhedsmæssige årsager er intet personale i operationsstuen under PIPAC-proceduren. Injektoren styres af en fodkontakt udefra operationsstuen, og observationsmonitorer relateret til anæstesiologien er også synliggjort udefra operationsstuen. Da der ikke er personale inde i det ventilerede operationsrum under påføring af den aerosolbehandlede kemoterapi, er der tre barrierer mellem kirurger/OR-personale og kemoterapien: Den lukkede bughule, det laminære luftstrømssystem og operationsafdelingens vægge. Tætheden af ​​bughulen styres ved at tillade et maksimalt CO2 flow på 0,1-0,2 L/min svarende til kropsresorptionen af ​​CO2. Efter proceduren evakueres intraabdominal luft mættet med kemoterapi gennem en række filtre og ind i et lukket system. Lukning af trokarpladserne, fjernelse og bortskaffelse af forbindinger og sprøjter i specielle kemoterapiaffaldsbeholdere udføres af kirurgen alene. Miljøbioovervågning og blodprøver fra kirurger og operationspersonale er planlagt som en del af sikkerhedsovervågningen.

Patientsikkerhed Alle patienter er nøje udvalgt (se eksklusionskriterier) på MDT. Etableringen af ​​pneumoperitoneum og brugen af ​​trokarer er baseret på de højeste standarder for laparoskopisk kirurgi, som har en høj sikkerhedsprofil. Indgrebene udføres af erfarne laparoskopiske kirurger under supervision af det tyske team. Ved at følge sikkerhedsprotokollen anvendt af den tyske gruppe, er der ikke observeret dødelighed relateret til PIPAC-proceduren. Risikoen for tarmperforering er 2 promille, portstedsmetastaser forekommer i 0,6 % af indgrebene, og selvbegrænsende erytem omkring trokarstedet findes i 1,2 % af indgrebene (privat kommunikation, professor Marc A. Reymond).

En kort periode med postoperativ feber og/eller forhøjede akutfaseproteiner er observeret efter PIPAC-proceduren, men størstedelen af ​​patienterne kan udskrives samme eller den følgende dag, og PIPAC-proceduren kan gentages flere gange.