Behandlung von Peritonealkarzinose mit PIPAC

Die Peritonealkarzinose (PC) stellt bei vielen Krebsarten eine Erkrankung im Endstadium dar (z. Magen, Bauchspeicheldrüse, Leber, Dickdarm, Eierstock) und die Mehrheit der Patienten mit PC stirbt innerhalb von 6 Monaten an ihrer Krankheit. Eine platinbasierte systemische Chemotherapie (SC) kann bei ausgewählten Patienten das Überleben verlängern, aber ein schlechter Leistungsstatus und niedrige Ansprechraten haben bei diesen Patienten zu konservativen (nihilistischen) Behandlungsstrategien geführt. Patienten mit PC, die sich in gutem Zustand befinden und eine verbleibende Lebenserwartung von mehr als ein paar Monaten haben, können jedoch noch immer einen ungedeckten Bedarf an zusätzlicher Behandlung haben, um so lange mit hoher Lebensqualität arbeiten zu können möglich. Diese Patienten haben oft mehrere SC-Linien mit enttäuschenden Ergebnissen ausprobiert, und es werden dringend alternative und wirksamere Behandlungsstrategien benötigt.

Die Installation von Chemotherapeutika in der Peritonealhöhle scheint eine einfache und effektive Behandlung von PC zu sein - zumindest aus theoretischer Sicht. Leider ist die Wirkung der intraperitonealen Chemotherapie auf den PC enttäuschend. Wie bei SC können die schlechten Ansprechraten durch die schlechte Penetration der aktiven chemischen Substanzen in die PC-Plaques erklärt werden. Die Kombination von zytoreduktiver Chirurgie (CRS) mit intraperitonealer Chemotherapie hat in den letzten Jahren an Interesse gewonnen, aber dieser Ansatz kann nur bei sehr ausgewählten Patienten (wo CRS möglich ist) angewendet werden, und das Verfahren birgt ein erhebliches Risiko von Komplikationen und Nebenwirkungen. Daher wäre eine minimalinvasive und sichere Verabreichung einer relevanten Chemotherapie in einer solchen Konzentration, die es ihr ermöglichen könnte, effizient auf den PC-Plaques zu wirken, eine ideale Plattform für eine neue Behandlungsstrategie bei diesen Patienten.

Unter Druck stehende intraperitoneale Aerosol-Chemotherapie (PIPAC) Temperatur und Druck sind wichtige Faktoren während der Absorption von Flüssigkeit aus der Bauchhöhle, und die Anwendung eines relativ niedrigen intraperitonealen Drucks (2-6 mmHg) scheint den Zufluss von intraperitonealer Flüssigkeit in die Bauchdecke zu erhöhen. Studien haben bestätigt, dass durch Erhöhung des intraperitonealen Drucks höhere Gewebekonzentrationen der Chemotherapie erreicht werden können. Nach Jahren umfangreicher Tests und der Entwicklung einer Mikropumpe zur sicheren Aerosolinfusion hat eine deutsche Forschungsgruppe ein System entwickelt, das eine laparoskopisch kontrollierte, intraperitoneale Aerosolinfusion einer Chemotherapie (Doxorubicin und Cisplatin) ermöglicht. Die Aerosoltechnik stellt sicher, dass die gesamte Peritonealoberfläche von der Chemotherapie abgedeckt wird, was bei Patienten mit PC relevant ist. Wenn die Mikropumpe durch einen vom Darm wegweisenden Standardtrokar positioniert ist, liefert eine handelsübliche Injektionspumpe den notwendigen Druck, um einen Aerosolnebel zu induzieren, der die Peritonealhöhle bedeckt. Nach fünf Minuten ist die Chemotherapie verabreicht und der Injektor wird abgeschaltet. Nach weiteren 25 Minuten einfacher Diffusion wird die mit der Chemotherapie gesättigte intraabdominale Luft durch einen Standardtrokar evakuiert.

Kürzlich veröffentlichte eine deutsche Forschungsgruppe ihre vorläufigen Erfahrungen mit PIPAC bei Patienten mit Magen- und Eierstockkrebs mit PC.

PIPAC ist nicht frei auf dem Markt erhältlich und das Verfahren ist noch nicht von der FDA zugelassen. Das deutsche Forschungsteam hat betont, dass trotz der bisher sehr ermutigenden Ergebnisse die Wirksamkeit und Sicherheit von PIPAC noch in angemessenen klinischen Studien bewertet werden müssen.

Ziel Ziel dieser Studie ist es, das PIPAC-Verfahren in einem Compassionate-Use-Programm am Odense University Hospital unter strenger Beachtung von Aspekten der Patienten- und Arbeitssicherheit zu implementieren und zu evaluieren. Daher ist es wichtig zu betonen, dass das primäre Ziel dieser Machbarkeitsstudie die schnelle und sichere Implementierung einer neuen kombinierten chirurgisch-onkologischen Behandlungstechnik ist, die die konventionelle Chemotherapie auf neue Weise bei schwerkranken Krebspatienten einsetzt. Aus technischen und Sicherheitsgründen muss diese Implementierung erfüllt und dokumentiert werden, bevor Patienten in klinische Studien aufgenommen werden können.

Hypothese Die Forscher erwarten, dass das PIPAC-Verfahren durchführbar und sicher ist, mit einem primären Nicht-Zugriffsverhältnis von maximal 7:35 (hauptsächlich aufgrund von Adhäsionen). Die Prüfärzte erwarten einen CTCAE-Grad von nicht mehr als 3 und dass das Verfahren sowohl für Patienten, Chirurgen als auch für das OP-Personal sicher ist.

Methode

Studiendesign Dies ist eine Machbarkeitsstudie, in der das PIPAC-Verfahren bei 35 Patienten durchgeführt wird, die die Einschlusskriterien erfüllen.

Umsetzung des PIPAC-Verfahrens Um alle Sicherheitsaspekte abzudecken und optimale Behandlungsergebnisse sicherzustellen, wurde ein vollständiges Handbuch und eine Checkliste für das gesamte PIPAC-Verfahren sowie für den prä- und postoperativen Umgang mit Patienten erstellt. Daher wird jeder Schritt des Verfahrens sorgfältig beschrieben und überwacht, und vor der ersten Patientenbehandlung wird das gesamte PIPAC-Verfahren in einem „Dummy“-OP unter Aufsicht der deutschen Gruppe ausprobiert. Obwohl diese Gruppe dokumentiert hat, dass das Verfahren sowohl für Patienten als auch für medizinisches Personal sicher ist, wird das Verfahren nur in einem OP mit laminarem Luftstrom und einem geschlossenen Kohlendioxid (CO2)-Belüftungssystem durchgeführt. Darüber hinaus sind Umweltmessungen (Platinpartikel im OP) und Biomonitoring (Blutproben) des OP-Teams ab Beginn des ersten PIPAC-Eingriffs vorgesehen.

Vorläufige klinische Bewertung 35 Patienten mit PC (siehe Einschlusskriterien) werden für PIPAC geplant. In Zusammenarbeit mit der deutschen Gruppe wird das Treffen des lokalen multidisziplinären Teams (MDT) sorgfältig Patienten auswählen, die für das PIPAC-Verfahren geeignet sind. Diese Patienten werden gemäß den nationalen Vorschriften und Regeln zur experimentellen Krebsforschung eingeschlossen. Alle PIPAC-Verfahren werden mit prophylaktischen Antibiotika durchgeführt und beginnen mit einer Klassifizierung des Ausmaßes des PC (Peritoneal Cancer Index, PCI), gefolgt von ausgewählten Quadrantenbiopsien zur Dokumentation von Malignität und für spätere translationale Forschung. Die Art und Dosierung der Chemotherapie (1/10 der systemischen Dosis), der intraabdominale Druck, die Temperatur und die Verabreichungszeit sind ähnlich denen der deutschen Gruppe. Nach dem PIPAC-Verfahren werden die Patienten vor der Entlassung zwei Tage lang beobachtet. Das Ansprechen auf die Behandlung wird durch CT und durch ein Folge-Laparoskopie-Verfahren mit PCI-Score und Biopsien nach sechs Wochen überwacht. Das PIPAC-Verfahren wird während derselben Bewertungslaparoskopie wiederholt, wenn ein objektives Ansprechen oder keine Progression beobachtet wird. Unerwünschte medizinische Ereignisse werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 4.0) und chirurgisch bedingte Komplikationen gemäß der Dindo-Clavien-Klassifikation eingestuft.

Der intraabdominelle Zugang und Abschluss des PIPAC-Verfahrens bei 28 von 35 Patienten und die Entlassung derselben Gruppe innerhalb von 2 POD gelten als erfolgreiche Implementierung des PIPAC-Verfahrens.

Aspekte des Arbeitsschutzes Aus Sicherheitsgründen befindet sich während des PIPAC-Verfahrens kein Personal im OP. Der Injektor wird über einen Fußschalter von außerhalb des OP-Raums gesteuert, und Beobachtungsmonitore für die Anästhesiologie werden auch von außerhalb des OP-Raums sichtbar gemacht. Da sich während der Anwendung der aerosolisierten Chemotherapie kein Personal im belüfteten OP-Raum aufhält, gibt es drei Barrieren zwischen Chirurgen/OP-Personal und der Chemotherapie: Die geschlossene Bauchhöhle, das laminare Luftstromsystem und die OP-Wände. Die Enge der Bauchhöhle wird kontrolliert, indem ein maximaler CO2-Fluss von 0,1–0,2 zugelassen wird L/min entsprechend der Körperresorption von CO2. Nach dem Eingriff wird die mit der Chemotherapie gesättigte intraabdominale Luft durch eine Reihe von Filtern und in ein geschlossenes System evakuiert. Der Verschluss der Trokarstellen, das Entfernen und Entsorgen von Verbänden und Spritzen in speziellen Chemotherapie-Abfallbehältern werden vom Chirurgen allein durchgeführt. Im Rahmen der Sicherheitsüberwachung sind Umwelt-Biomonitoring und Blutproben der Chirurgen und des OP-Personals vorgesehen.

Patientensicherheit Alle Patienten werden auf dem MDT sorgfältig ausgewählt (siehe Ausschlusskriterien). Die Einrichtung des Pneumoperitoneums und die Verwendung von Trokaren basieren auf den höchsten Standards für die laparoskopische Chirurgie, die ein hohes Sicherheitsprofil haben. Die Eingriffe werden von erfahrenen laparoskopischen Chirurgen unter der Aufsicht des deutschen Teams durchgeführt. Bei Befolgung des von der deutschen Gruppe verwendeten Sicherheitsprotokolls wurde keine Mortalität im Zusammenhang mit dem PIPAC-Verfahren beobachtet. Das Risiko einer Darmperforation beträgt 2 Promille, Port-Metastasen treten bei 0,6 % der Eingriffe auf und selbstlimitierende Erytheme um die Trokarstelle werden bei 1,2 % der Eingriffe gefunden (private Mitteilung, Professor Marc A. Reymond).

Nach dem PIPAC-Verfahren wurde eine kurze Periode mit postoperativem Fieber und/oder erhöhten Akute-Phase-Proteinen beobachtet, aber die Mehrheit der Patienten kann am selben oder am folgenden Tag entlassen werden, und das PIPAC-Verfahren kann mehrmals wiederholt werden.