Behandling av peritoneal karsinomatose med PIPAC

Peritoneal karsinomatose (PC) representerer sluttstadiumsykdom i mange typer kreft (f. mage, bukspyttkjertel, lever, kolorektal, ovarie) og flertallet av pasienter med PC vil dø av sykdommen innen 6 måneder. Platinabasert systemisk kjemoterapi (SC) kan forlenge overlevelsen hos utvalgte pasienter, men dårlig ytelsesstatus og lave responsrater har ført til konservative (nihilistiske) behandlingsstrategier hos disse pasientene. Pasienter med PC som er i god behold, og med en gjenværende levetid på mer enn noen få måneder, kan likevel ha et udekket behov for tilleggsbehandling for å kunne prestere med høy livskvalitet så lenge som mulig. Disse pasientene har ofte prøvd flere linjer med SC med skuffende resultater, og alternative og mer effektive behandlingsstrategier er desperat nødvendig.

Installasjon av kjemoterapeutiske midler i bukhulen vil virke som en enkel og effektiv behandling av PC - i hvert fall fra et teoretisk synspunkt. Dessverre er effekten av intraperitoneal kjemoterapi på PC skuffende. I likhet med SC kan de dårlige responsratene forklares med dårlig penetrasjon av de aktive kjemiske stoffene i PC-plakkene. Kombinasjon av cytoreduktiv kirurgi (CRS) med intraperitoneal kjemoterapi har fått interesse de siste årene, men denne tilnærmingen kan kun brukes hos høyt utvalgte pasienter (der CRS er mulig), og prosedyren medfører en betydelig risiko for komplikasjoner og bivirkninger. En minimalt invasiv og sikker levering av relevant kjemoterapi i en slik konsentrasjon som kan tillate den å fungere effektivt på PC-plakkene, vil derfor være en ideell plattform for en ny behandlingsstrategi hos disse pasientene.

Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) Temperatur og trykk er viktige faktorer under absorpsjon av væske fra peritonealhulen, og bruk av et relativt lavt intraperitonealt trykk (2-6 mmHg) ser ut til å øke tilstrømningen av intraperitoneal væske inn i bukveggen. Studier har bekreftet at høyere vevskonsentrasjoner av kjemoterapi kan oppnås ved å øke det intraperitoneale trykket. Etter år med omfattende testing, og utvikling av en mikropumpe for sikker aerosolinfusjon, har en tysk forskningsgruppe utviklet et system som tillater en laparoskopikontrollert, intraperitoneal aerosolinfusjon av kjemoterapi (doksorubicin og cisplatin). Aerosolteknikken sikrer at hele peritonealoverflaten dekkes av cellegift, og dette er aktuelt hos pasienter med PC. Med mikropumpen plassert gjennom en standard trokar som peker bort fra tarmene, gir en kommersielt tilgjengelig injeksjonspumpe det nødvendige trykket for å indusere en aerosoltåke som dekker bukhulen. Etter fem minutter er cellegiften levert, og injektoren er slått av. Etter ytterligere 25 minutter med enkel diffusjon, evakueres den intraabdominale luften mettet med kjemoterapi gjennom en standard trokar.

Nylig publiserte en tysk forskergruppe sin foreløpige erfaring med PIPAC hos pasienter med mage- og eggstokkreft med PC .

PIPAC er ikke tilgjengelig fritt på markedet, og prosedyren er ikke godkjent av FDA ennå. Det tyske forskerteamet har understreket at til tross for de svært oppmuntrende resultatene som er oppnådd så langt, må effektiviteten og sikkerheten til PIPAC fortsatt vurderes i tilstrekkelige kliniske studier.

Mål I et program for compassionate use er målet med denne studien å implementere og evaluere PIPAC-prosedyren ved Odense Universitetssykehus under streng observasjon av både pasient- og arbeidshelsesikkerhetsaspekter. Derfor er det viktig å understreke at hovedmålet med denne mulighetsstudien er en rask og sikker implementering av en ny kombinert kirurgisk-onkologisk behandlingsteknikk som bruker konvensjonell kjemoterapi på en ny måte hos desperat syke kreftpasienter. Av tekniske og sikkerhetsmessige årsaker må denne implementeringen oppfylles og dokumenteres før pasienter kan registreres i kliniske studier.

Hypotese Etterforskerne forventer at PIPAC-prosedyren er gjennomførbar og sikker, med et primært ikke-tilgangsforhold på maksimalt 7:35 (hovedsakelig på grunn av adhesjoner). Etterforskerne forventer en CTCAE-grad på ikke mer enn 3 og at prosedyren er trygg for både pasienter, kirurger og operasjonsavdelingen.

Metode

Studiedesign Dette er en mulighetsstudie hvor PIPAC-prosedyren skal utføres på 35 pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene.

Implementering av PIPAC-prosedyren For å dekke alle sikkerhetsaspekter og sikre optimale behandlingsresultater er det laget en komplett manual og sjekkliste for hele PIPAC-prosedyren, samt for pre- og postoperativ pasienthåndtering. Dermed blir hvert trinn i prosedyren nøye beskrevet og overvåket, og før den første pasientbehandlingen vil hele PIPAC-prosedyren bli prøvd i en "dummy" ELLER-oppsett overvåket av den tyske gruppen. Selv om denne gruppen har dokumentert at prosedyren er trygg for både pasienter og helsepersonell, vil prosedyren kun utføres i en operasjonsstue med laminær luftstrøm og et lukket karbondioksid (CO2) ventilasjonssystem. I tillegg er miljømålinger (platinapartikler i operasjonsstuen) og bioovervåking (blodprøver) av operasjonsavdelingen planlagt fra begynnelsen av den første PIPAC-prosedyren.

Foreløpig klinisk evaluering 35 pasienter med PC (se inklusjonskriterier) vil bli planlagt for PIPAC. I samarbeid med den tyske gruppen vil møtet for det lokale multidisiplinære teamet (MDT) nøye velge ut pasienter som er egnet for PIPAC-prosedyren. Disse pasientene er inkludert i henhold til nasjonale forskrifter og regler om eksperimentell kreftforskning. Alle PIPAC-prosedyrer utføres med profylaktisk antibiotika og starter med en klassifisering av omfanget av PC (Peritoneal Cancer Index, PCI) etterfulgt av utvalgte kvadrantbiopsier for å dokumentere malignitet og for senere translasjonsforskning. Type og doser av kjemoterapi (1/10 av systemisk dose), intraabdominalt trykk, temperatur og leveringstid er lik de som brukes av den tyske gruppen. Etter PIPAC-prosedyren vil pasientene bli observert i to dager før utskrivning. Behandlingsresponsen overvåkes med CT, og ved en oppfølgende laparoskopi-prosedyre med PCI-score og biopsier etter seks uker. PIPAC-prosedyren vil bli gjentatt under samme evalueringslaparoskopi hvis objektiv respons eller ingen progresjon observeres. Uønskede medisinske hendelser vil bli gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versjon 4.0), og kirurgisk relaterte komplikasjoner i henhold til Dindo-Clavien-klassifiseringen.

Intraabdominal tilgang og fullføring av PIPAC-prosedyren hos 28 av 35 pasienter og utskrivning av samme gruppe innen 2 POD anses som en vellykket implementering av PIPAC-prosedyren.

Arbeidshelsesikkerhetsaspekter Av sikkerhetsgrunner er ingen ansatte i operasjonsstuen under PIPAC-prosedyren. Injektoren styres av en fotbryter fra utsiden av operasjonsstuen, og observasjonsmonitorer knyttet til anestesiologien er også synliggjort fra utsiden av operasjonsstuen. Siden ingen personell er inne i det ventilerte OR-rommet under påføring av aerosolisert kjemoterapi, er det tre barrierer mellom kirurger/OR-personale og kjemoterapien: Den lukkede bukhulen, det laminære luftstrømsystemet og OR-veggene. Tettheten av bukhulen kontrolleres ved å tillate en maksimal CO2-strøm på 0,1-0,2 L/min tilsvarende kroppsresorpsjonen av CO2. Etter prosedyren blir intraabdominal luft mettet med kjemoterapi evakuert gjennom en serie filtre og inn i et lukket system. Lukking av trokarstedene, fjerning og deponering av bandasjer og sprøyter i spesielle kjemoterapiavfallsbeholdere utføres av kirurgen alene. Bioovervåking av miljøet og blodprøver fra kirurgene og operasjonelle ansatte er planlagt som en del av sikkerhetsovervåkingen.

Pasientsikkerhet Alle pasienter er nøye utvalgt (se eksklusjonskriterier) på MDT. Etablering av pneumoperitoneum og bruk av trokarer er basert på de høyeste standardene for laparoskopisk kirurgi som har en høy sikkerhetsprofil. Prosedyrene utføres av erfarne laparoskopiske kirurger under oppsyn av det tyske teamet. Når sikkerhetsprotokollen som ble brukt av den tyske gruppen følges, har det ikke blitt observert dødelighet relatert til PIPAC-prosedyren. Risikoen for tarmperforering er 2 promille, metastaser på portstedet forekommer i 0,6 % av prosedyrene, og selvbegrensende erytem rundt trokarstedet finnes i 1,2 % av prosedyrene (privat kommunikasjon, professor Marc A. Reymond).

En kort periode med postoperativ feber og/eller forhøyede akuttfaseproteiner er observert etter PIPAC-prosedyren, men flertallet av pasientene kan skrives ut samme eller neste dag, og PIPAC-prosedyren kan gjentas flere ganger.