Behandling av peritoneal karcinomatos med PIPAC

Peritoneal carcinomatosis (PC) representerar slutstadiets sjukdom i många typer av cancer (t. mag, bukspottkörtel, lever, kolorektal, äggstock) och majoriteten av patienter med PC kommer att dö av sin sjukdom inom 6 månader. Platinabaserad systemisk kemoterapi (SC) kan förlänga överlevnaden hos utvalda patienter, men dålig prestationsstatus och låga svarsfrekvenser har lett till konservativa (nihilistiska) behandlingsstrategier hos dessa patienter. Patienter med PC som är i gott skick, och med en återstående livslängd på mer än några månader, kan dock fortfarande ha ett otillfredsställt behov av ytterligare behandling för att kunna prestera med hög livskvalitet så länge som möjlig. Dessa patienter har ofta provat flera rader av SC med nedslående resultat, och alternativa och mer effektiva behandlingsstrategier behövs desperat.

Installationen av kemoterapeutiska medel i bukhålan verkar vara en enkel och effektiv behandling av PC - åtminstone ur en teoretisk synvinkel. Tyvärr är effekten av intraperitoneal kemoterapi på PC en besvikelse. Liksom med SC kan de dåliga svarsfrekvenserna förklaras av den dåliga penetrationen av de aktiva kemiska substanserna i PC-placken. Att kombinera cytoreduktiv kirurgi (CRS) med intraperitoneal kemoterapi har väckt intresse under de senaste åren, men detta tillvägagångssätt kan endast användas på mycket utvalda patienter (där CRS är möjligt), och ingreppet medför en betydande risk för komplikationer och biverkningar. En minimalt invasiv och säker leverans av relevant kemoterapi i en sådan koncentration som kan göra det möjligt för den att fungera effektivt på PC-placken skulle vara en idealisk plattform för en ny behandlingsstrategi hos dessa patienter.

Trycksatt intraperitoneal aerosolkemoterapi (PIPAC) Temperatur och tryck är viktiga faktorer under absorption av vätska från peritonealhålan, och användningen av ett relativt lågt intraperitonealt tryck (2-6 mmHg) verkar öka inflödet av intraperitoneal vätska in i bukväggen. Studier har bekräftat att högre vävnadskoncentrationer av kemoterapi kan erhållas genom att öka det intraperitoneala trycket. Efter år av omfattande tester, och utvecklingen av en mikropump för säker aerosolinfusion, har en tysk forskargrupp designat ett system som möjliggör en laparoskopikontrollerad, intraperitoneal aerosolinfusion av kemoterapi (doxorubicin och cisplatin). Aerosoltekniken säkerställer att hela peritonealytan täcks av kemoterapi, och detta är relevant för patienter med PC. Med mikropumpen placerad genom en standardtrokar pekande bort från tarmarna, tillhandahåller en kommersiellt tillgänglig injektionspump det nödvändiga trycket för att inducera en aerosoldimma som täcker peritonealhålan. Efter fem minuter har kemoterapin levererats och injektorn stängs av. Efter ytterligare 25 minuter av enkel diffusion evakueras den intraabdominala luften mättad med kemoterapi genom en standardtrokar.

Nyligen publicerade en tysk forskargrupp sin preliminära erfarenhet av PIPAC hos patienter med mag- och äggstockscancer med PC.

PIPAC är inte tillgängligt fritt på marknaden, och proceduren är inte godkänd av FDA ännu. Den tyska forskargruppen har betonat att trots de mycket uppmuntrande resultat som hittills uppnåtts, måste effektiviteten och säkerheten av PIPAC fortfarande utvärderas i adekvata kliniska prövningar.

Syfte I ett program för compassionate use är syftet med denna studie att implementera och utvärdera PIPAC-proceduren vid Odense Universitetssjukhus under strikt observation av både patient- och arbetshälsosäkerhetsaspekter. Därför är det viktigt att betona att det primära syftet med denna förstudie är en snabb och säker implementering av en ny kombinerad kirurgisk-onkologisk behandlingsteknik som använder konventionell kemoterapi på ett nytt sätt hos desperat sjuka cancerpatienter. Av tekniska och säkerhetsmässiga skäl måste denna implementering uppfyllas och dokumenteras innan patienter kan registreras i kliniska prövningar.

Hypotes Utredarna förväntar sig att PIPAC-proceduren är genomförbar och säker, med en primär icke-åtkomstförhållande på maximalt 7:35 (främst på grund av sammanväxningar). Utredarna förväntar sig en CTCAE-grad på högst 3 och att proceduren är säker för både patienter, kirurger och operationspersonal.

Metod

Studiedesign Detta är en förstudie där PIPAC-proceduren kommer att utföras på 35 patienter som uppfyller inklusionskriterierna.

Implementering av PIPAC-proceduren För att täcka alla säkerhetsaspekter och för att säkerställa optimala behandlingsresultat har en komplett manual och checklista för hela PIPAC-ingreppet samt för pre- och postoperativ patienthantering gjorts. Således är varje steg i proceduren noggrant beskriven och övervakad, och innan den första patientbehandlingen kommer hela PIPAC-proceduren att prövas i en "dummy" ELLER-uppställning övervakad av den tyska gruppen. Även om denna grupp har dokumenterat att proceduren är säker för både patienter och vårdpersonal, kommer ingreppet endast att utföras i en operation med laminärt luftflöde och ett slutet koldioxid (CO2) ventilationssystem. Dessutom är miljömätningar (platinapartiklar inom operationsavdelningen) och bioövervakning (blodprover) av operationsteamet schemalagda från början av den första PIPAC-proceduren.

Preliminär klinisk utvärdering 35 patienter med PC (se inklusionskriterier) kommer att schemaläggas för PIPAC. I samarbete med den tyska gruppen kommer mötet med det lokala multidisciplinära teamet (MDT) noggrant att välja ut patienter som är lämpliga för PIPAC-proceduren. Dessa patienter ingår enligt nationella föreskrifter och regler om experimentell cancerforskning. Alla PIPAC-ingrepp utförs med profylaktisk antibiotika och börjar med en klassificering av omfattningen av PC (Peritoneal Cancer Index, PCI) följt av utvalda kvadrantbiopsier för att dokumentera malignitet och för senare translationell forskning. Typen och doserna av kemoterapi (1/10 av systemisk dos), intraabdominalt tryck, temperatur och leveranstid liknar de som används av den tyska gruppen. Efter PIPAC-proceduren kommer patienterna att observeras i två dagar före utskrivning. Behandlingssvaret övervakas med CT och genom en uppföljande laparoskopiprocedur med PCI-poäng och biopsier efter sex veckor. PIPAC-proceduren kommer att upprepas under samma utvärderingslaparoskopi om objektiv respons eller ingen progression observeras. Medicinska biverkningar kommer att graderas enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 4.0) och kirurgiska komplikationer enligt Dindo-Clavien-klassificeringen.

Intraabdominal åtkomst och slutförande av PIPAC-proceduren hos 28 av 35 patienter och utskrivning av samma grupp inom 2 POD anses vara en framgångsrik implementering av PIPAC-proceduren.

Arbetshälsosäkerhetsaspekter Av säkerhetsskäl finns ingen personal på operationsavdelningen under PIPAC-proceduren. Injektorn styrs av en fotkontakt utanför operationsrummet, och observationsmonitorer relaterade till anestesiologin görs också synliga från utsidan av operationsavdelningen. Eftersom ingen personal är inne i det ventilerade operationsrummet under applicering av kemoterapin i aerosol, finns det tre barriärer mellan kirurger/eller personal och kemoterapin: den slutna bukhålan, det laminära luftflödessystemet och operationsväggarna. Tätheten i bukhålan kontrolleras genom att tillåta ett maximalt CO2-flöde på 0,1-0,2 L/min motsvarande kroppsresorptionen av CO2. Efter proceduren evakueras intraabdominal luft mättad med kemoterapi genom en serie filter och in i ett slutet system. Stängning av trokarplatserna, borttagning och kassering av förband och sprutor i speciella kemoterapiavfallskärl utförs av kirurgen ensam. Miljöbioövervakning och blodprover från kirurger och operationspersonal är schemalagda som en del av säkerhetsövervakningen.

Patientsäkerhet Alla patienter är noggrant utvalda (se uteslutningskriterier) på MDT. Etableringen av pneumoperitoneum och användningen av trokarer är baserade på de högsta standarderna för laparoskopisk kirurgi som har en hög säkerhetsprofil. Ingreppen utförs av erfarna laparoskopiska kirurger under överinseende av det tyska teamet. När säkerhetsprotokollet som används av den tyska gruppen följs, har ingen dödlighet relaterad till PIPAC-proceduren observerats. Risken för tarmperforering är 2 promille, metastaser på hamnstället förekommer i 0,6 % av ingreppen och självbegränsande erytem runt trokarplatsen finns i 1,2 % av ingreppen (privat kommunikation, professor Marc A. Reymond).

En kort period av postoperativ feber och/eller förhöjda akutfasproteiner har observerats efter PIPAC-proceduren, men majoriteten av patienterna kan skrivas ut samma eller följande dag, och PIPAC-proceduren kan upprepas flera gånger.