Лечение карциноматоза брюшины с помощью PIPAC

Перитонеальный карциноматоз (ПК) представляет собой терминальную стадию многих видов рака (например, желудка, поджелудочной железы, печени, толстой кишки, яичников), и большинство пациентов с РПЖ умирают от болезни в течение 6 месяцев. Системная химиотерапия (SC) на основе платины может увеличить выживаемость у отдельных пациентов, но плохое состояние здоровья и низкая частота ответа привели к консервативным (нигилистическим) стратегиям лечения у этих пациентов. Тем не менее, пациенты с РПЖ в хорошем состоянии и с ожидаемой продолжительностью оставшейся жизни более нескольких месяцев могут по-прежнему иметь неудовлетворенную потребность в дополнительном лечении, чтобы иметь возможность работать с высоким качеством жизни до тех пор, пока возможное. Эти пациенты часто пробовали несколько линий подкожного введения с разочаровывающими результатами, и им отчаянно необходимы альтернативные и более эффективные стратегии лечения.

Введение химиопрепаратов в брюшную полость казалось бы простым и эффективным методом лечения РПЖ - по крайней мере, с теоретической точки зрения. К сожалению, влияние внутрибрюшинной химиотерапии на РПЖ неутешительно. Как и при СК, низкие показатели ответа можно объяснить плохим проникновением активных химических веществ в бляшки ПК. В последние годы интерес к сочетанию циторедуктивной хирургии (ЦХР) с внутрибрюшинной химиотерапией возрос, однако этот подход можно использовать только у строго отобранных пациентов (где возможен ЦРС), а процедура сопряжена со значительным риском осложнений и побочных эффектов. Таким образом, минимально инвазивная и безопасная доставка соответствующей химиотерапии в такой концентрации, которая может позволить ей эффективно воздействовать на бляшки ПК, была бы идеальной платформой для новой стратегии лечения этих пациентов.

Интраперитонеальная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) Температура и давление являются важными факторами при абсорбции жидкости из брюшной полости, и использование относительно низкого внутрибрюшинного давления (2-6 мм рт. ст.), по-видимому, увеличивает приток внутрибрюшинной жидкости к брюшной стенке. Исследования подтвердили, что более высокие концентрации химиотерапии в тканях могут быть получены за счет повышения внутрибрюшинного давления. После многих лет обширных испытаний и разработки микронасоса для безопасной инфузии аэрозоля немецкая исследовательская группа разработала систему, которая позволяет проводить контролируемую лапароскопией внутрибрюшинную инфузию аэрозоля химиотерапевтических препаратов (доксорубицин и цисплатин). Аэрозольный метод обеспечивает покрытие химиотерапией всей поверхности брюшины, что актуально для пациентов с РПЖ. При расположении микронасоса через стандартный троакар, направленный в сторону от кишечника, коммерчески доступный инъекционный насос обеспечивает необходимое давление для создания аэрозольного тумана, покрывающего брюшную полость. Через пять минут химиотерапия доставлена, и инъектор выключен. После дополнительных 25 минут простой диффузии внутрибрюшной воздух, насыщенный химиопрепаратами, удаляется через стандартный троакар.

Недавно немецкая исследовательская группа опубликовала свой предварительный опыт применения PIPAC у больных раком желудка и яичников с РПЖ.

PIPAC не доступен бесплатно на рынке, и процедура еще не одобрена FDA. Немецкая исследовательская группа подчеркнула, что, несмотря на очень обнадеживающие результаты, полученные до сих пор, эффективность и безопасность PIPAC еще предстоит оценить в адекватных клинических испытаниях.

Цель В программе использования из соображений сострадания целью этого исследования является внедрение и оценка процедуры PIPAC в университетской больнице Оденсе при строгом наблюдении за аспектами безопасности как пациента, так и безопасности труда. Таким образом, важно подчеркнуть, что основной целью данного технико-экономического обоснования является быстрое и безопасное внедрение новой комбинированной хирургически-онкологической методики лечения, которая по-новому использует традиционную химиотерапию у безнадежно больных раком. По техническим причинам и соображениям безопасности эту реализацию необходимо выполнить и задокументировать, прежде чем пациентов можно будет включить в клинические испытания.

Гипотеза Исследователи ожидают, что процедура PIPAC будет осуществимой и безопасной, с коэффициентом первичных недоступностей максимум 7:35 (в основном из-за спаек). Исследователи ожидают, что оценка CTCAE будет не выше 3, а процедура безопасна как для пациентов, хирургов, так и для персонала операционной.

Метод

Дизайн исследования Это технико-экономическое обоснование, в котором процедура PIPAC будет выполнена у 35 пациентов, отвечающих критериям включения.

Внедрение процедуры PIPAC Для того, чтобы охватить все аспекты безопасности и обеспечить оптимальные результаты лечения, было составлено полное руководство и контрольный список для всей процедуры PIPAC, а также для до- и послеоперационного обращения с пациентами. Таким образом, каждый шаг процедуры тщательно описывается и контролируется, и до первого лечения пациента вся процедура PIPAC будет опробована в «фиктивной» операционной под наблюдением немецкой группы. Хотя эта группа задокументировала, что процедура безопасна как для пациентов, так и для медицинских работников, она будет выполняться только в операционной с ламинарным потоком воздуха и закрытой системой вентиляции с углекислым газом (CO2). Кроме того, измерения состояния окружающей среды (частицы платины в операционной) и биомониторинг (образцы крови) бригады операционной планируются с начала первой процедуры PIPAC.

Предварительная клиническая оценка 35 пациентов с РПЖ (см. критерии включения) будут назначены для PIPAC. В сотрудничестве с немецкой группой местная междисциплинарная группа (MDT) тщательно отберет пациентов, подходящих для процедуры PIPAC. Эти пациенты включены в соответствии с национальными нормами и правилами экспериментальных исследований рака. Все процедуры PIPAC выполняются с профилактическим введением антибиотиков и начинаются с классификации распространенности РПЖ (индекс перитонеального рака, ЧКВ), за которой следует биопсия отдельных квадрантов для подтверждения злокачественности и последующего трансляционного исследования. Тип и дозы химиотерапии (1/10 системной дозы), внутрибрюшное давление, температура и время доставки аналогичны тем, которые использовались в немецкой группе. После процедуры PIPAC пациенты будут наблюдаться в течение двух дней перед выпиской. Ответ на лечение контролируют с помощью КТ и последующей лапароскопической процедуры с оценкой ЧКВ и биопсией через шесть недель. Процедура PIPAC будет повторяться во время той же оценочной лапароскопии, если наблюдается объективный ответ или не наблюдается прогрессирования. Нежелательные медицинские явления будут классифицироваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.0), а осложнения, связанные с хирургическим вмешательством, — в соответствии с классификацией Dindo-Clavien.

Интраабдоминальный доступ и завершение процедуры PIPAC у 28 из 35 пациентов и выписка той же группы в течение 2 POD считаются успешным выполнением процедуры PIPAC.

Аспекты охраны труда. Из соображений безопасности персонал не находится в операционной во время процедуры PIPAC. Инжектор управляется ножным переключателем снаружи операционной, а мониторы наблюдения, связанные с анестезиологией, также видны снаружи операционной. Поскольку во время применения аэрозольной химиотерапии в вентилируемой операционной нет персонала, между хирургами/персоналом операционной и химиотерапией существует три барьера: закрытая брюшная полость, ламинарная система воздушного потока и стены операционной. Герметичность брюшной полости контролируют, позволяя максимальному потоку CO2 0,1-0,2 л/мин, что соответствует резорбции CO2 организмом. После процедуры внутрибрюшной воздух, насыщенный химиопрепаратами, удаляется через серию фильтров в закрытую систему. Закрытие мест установки троакаров, снятие и утилизация перевязочных материалов и шприцев в специальные контейнеры для химиотерапевтических отходов осуществляется хирургом самостоятельно. Биомониторинг окружающей среды и заборы крови у хирургов и персонала операционной запланированы как часть мониторинга безопасности.

Безопасность пациентов Все пациенты проходят тщательный отбор (см. критерии исключения) для участия в MDT. Установка пневмоперитонеума и использование троакаров основаны на самых высоких стандартах лапароскопической хирургии, которые имеют высокий профиль безопасности. Операции выполняются опытными лапароскопическими хирургами под наблюдением немецкой команды. При соблюдении протокола безопасности, используемого немецкой группой, летальных исходов, связанных с процедурой PIPAC, не наблюдалось. Риск перфорации кишечника составляет 2 промилле, метастазы в месте порта возникают в 0,6% процедур, а самокупирующаяся эритема вокруг места введения троакара обнаруживается в 1,2% процедур (частное сообщение, профессор Marc A. Reymond).

После процедуры PIPAC наблюдался короткий период послеоперационной лихорадки и/или повышения белков острой фазы, но большинство пациентов могут быть выписаны в тот же или на следующий день, и процедуру PIPAC можно повторить несколько раз.