Trattamento della carcinomatosi peritoneale con PIPAC

La carcinosi peritoneale (PC) rappresenta la malattia allo stadio terminale in molti tipi di cancro (ad es. gastrica, pancreatica, epatica, colon-rettale, ovarica) e la maggior parte dei pazienti con PC morirà a causa della malattia entro 6 mesi. La chemioterapia sistemica a base di platino (SC) può prolungare la sopravvivenza in pazienti selezionati, ma uno scarso performance status e bassi tassi di risposta hanno portato a strategie di trattamento conservatrici (nichiliste) in questi pazienti. Tuttavia, i pazienti con PC che sono in buone condizioni e con un'aspettativa di vita residua superiore a pochi mesi possono ancora avere un bisogno insoddisfatto di trattamenti aggiuntivi per poter lavorare con un'elevata qualità di vita per tutto il tempo possibile. Questi pazienti hanno spesso provato diverse linee di SC con risultati deludenti e sono disperatamente necessarie strategie di trattamento alternative e più efficaci.

L'impianto di agenti chemioterapici all'interno della cavità peritoneale sembrerebbe un trattamento semplice ed efficace del PC - almeno da un punto di vista teorico. Sfortunatamente, l'effetto della chemioterapia intraperitoneale sul PC è deludente. Come con SC, gli scarsi tassi di risposta possono essere spiegati dalla scarsa penetrazione delle sostanze chimiche attive nelle placche PC. La combinazione della chirurgia citoriduttiva (CRS) con la chemioterapia intraperitoneale ha suscitato interesse negli ultimi anni, ma questo approccio può essere utilizzato solo in pazienti altamente selezionati (dove la CRS è possibile) e la procedura comporta un rischio significativo di complicanze ed effetti collaterali. Pertanto, una somministrazione minimamente invasiva e sicura della chemioterapia pertinente in una tale concentrazione che potrebbe consentirle di lavorare in modo efficiente sulle placche PC sarebbe una piattaforma ideale per una nuova strategia di trattamento in questi pazienti.

Chemioterapia con aerosol intraperitoneale pressurizzato (PIPAC) La temperatura e la pressione sono fattori importanti durante l'assorbimento di fluido dalla cavità peritoneale e l'uso di una pressione intraperitoneale relativamente bassa (2-6 mmHg) sembra aumentare l'afflusso di fluido intraperitoneale nella parete addominale. Gli studi hanno confermato che è possibile ottenere concentrazioni tissutali più elevate di chemioterapia aumentando la pressione intraperitoneale. Dopo anni di test approfonditi e lo sviluppo di una micro-pompa per l'infusione sicura di aerosol, un gruppo di ricerca tedesco ha progettato un sistema che consente un'infusione di aerosol intraperitoneale controllata per via laparoscopica di chemioterapia (doxorubicina e cisplatino). La tecnica dell'aerosol garantisce che l'intera superficie peritoneale sia coperta dalla chemioterapia, e questo è rilevante nei pazienti con PC. Con la micro-pompa posizionata attraverso un trocar standard rivolto lontano dall'intestino, una pompa di iniezione disponibile in commercio fornisce la pressione necessaria per indurre una nebbia di aerosol che copre la cavità peritoneale. Dopo cinque minuti, la chemioterapia è stata erogata e l'iniettore è spento. Dopo altri 25 minuti di semplice diffusione, l'aria intraddominale satura di chemioterapia viene evacuata attraverso un trocar standard.

Recentemente, un gruppo di ricerca tedesco ha pubblicato la sua esperienza preliminare con PIPAC in pazienti con cancro gastrico e ovarico con PC.

PIPAC non è disponibile liberamente sul mercato e la procedura non è ancora stata approvata dalla FDA. Il gruppo di ricerca tedesco ha sottolineato che, nonostante i risultati molto incoraggianti ottenuti finora, l'efficacia e la sicurezza del PIPAC devono ancora essere valutate in studi clinici adeguati.

Scopo In un programma di uso compassionevole, lo scopo di questo studio è implementare e valutare la procedura PIPAC presso l'Odense University Hospital sotto stretta osservazione degli aspetti di sicurezza della salute sia del paziente che sul lavoro. Pertanto, è importante sottolineare che l'obiettivo principale di questo studio di fattibilità è un'implementazione rapida e sicura di una nuova tecnica di trattamento chirurgico-oncologico combinato che utilizza la chemioterapia convenzionale in un modo nuovo in pazienti oncologici gravemente malati. Per motivi tecnici e di sicurezza, questa implementazione deve essere soddisfatta e documentata prima che i pazienti possano essere arruolati negli studi clinici.

Ipotesi Gli investigatori si aspettano che la procedura PIPAC sia fattibile e sicura, con un rapporto di non accesso primario di massimo 7:35 (principalmente a causa di aderenze). Gli investigatori si aspettano un grado CTCAE non superiore a 3 e che la procedura sia sicura sia per i pazienti che per i chirurghi e per il personale della sala operatoria.

Metodo

Disegno dello studio Si tratta di uno studio di fattibilità in cui la procedura PIPAC verrà eseguita su 35 pazienti che soddisfano i criteri di inclusione.

Implementazione della procedura PIPAC Al fine di coprire tutti gli aspetti di sicurezza e garantire risultati di trattamento ottimali, è stato realizzato un manuale completo e una lista di controllo per l'intera procedura PIPAC, nonché per la gestione del paziente prima e dopo l'intervento. Pertanto, ogni fase della procedura viene accuratamente descritta e monitorata e, prima del primo trattamento del paziente, l'intera procedura PIPAC verrà provata in una sala operatoria "fittizia" supervisionata dal gruppo tedesco. Sebbene questo gruppo abbia documentato che la procedura è sicura sia per i pazienti che per gli operatori sanitari, la procedura verrà eseguita solo in una sala operatoria con flusso d'aria laminare e un sistema di ventilazione chiuso ad anidride carbonica (CO2). Inoltre, le misurazioni ambientali (particelle di platino all'interno della sala operatoria) e il biomonitoraggio (prelievi di sangue) del team della sala operatoria sono programmate dall'inizio della prima procedura PIPAC.

Valutazione clinica preliminare 35 pazienti con PC (vedi criteri di inclusione) saranno programmati per PIPAC. In collaborazione con il gruppo tedesco, la riunione del team multidisciplinare locale (MDT) selezionerà attentamente i pazienti idonei per la procedura PIPAC. Questi pazienti sono inclusi secondo le normative e le regole nazionali sulla ricerca sperimentale sul cancro. Tutte le procedure PIPAC vengono eseguite con antibiotici profilattici e iniziano con una classificazione dell'estensione del PC (Peritoneal Cancer Index, PCI) seguita da biopsie quadranti selezionate per documentare la malignità e per la successiva ricerca traslazionale. Il tipo e le dosi di chemioterapia (1/10 della dose sistemica), la pressione intra-addominale, la temperatura e il tempo di consegna sono simili a quelli utilizzati dal gruppo tedesco. Dopo la procedura PIPAC, i pazienti saranno osservati per due giorni prima della dimissione. La risposta al trattamento è monitorata dalla TC e da una procedura laparoscopica di follow-up con punteggio PCI e biopsie dopo sei settimane. La procedura PIPAC verrà ripetuta durante la stessa laparoscopia di valutazione se si osserva una risposta obiettiva o nessuna progressione. Gli eventi medici avversi saranno classificati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versione 4.0) e le complicanze chirurgiche correlate secondo la classificazione Dindo-Clavien.

L'accesso intra-addominale e il completamento della procedura PIPAC in 28 pazienti su 35 e la dimissione dello stesso gruppo entro 2 POD sono considerati un'implementazione riuscita della procedura PIPAC.

Aspetti di sicurezza e salute sul lavoro Per motivi di sicurezza nessun personale è presente in sala operatoria durante la procedura PIPAC. L'iniettore è controllato da un interruttore a pedale dall'esterno della sala operatoria e anche i monitor di osservazione relativi all'anestesiologia sono resi visibili dall'esterno della sala operatoria. Poiché nessun personale si trova all'interno della sala operatoria ventilata durante l'applicazione della chemioterapia aerosol, esistono tre barriere tra i chirurghi/personale della sala operatoria e la chemioterapia: la cavità addominale chiusa, il sistema di flusso d'aria laminare e le pareti della sala operatoria. La tenuta della cavità addominale è controllata consentendo un flusso massimo di CO2 di 0,1-0,2 L/min corrispondente al riassorbimento corporeo di CO2. Dopo la procedura, l'aria intraddominale satura di chemioterapia viene evacuata attraverso una serie di filtri e in un sistema chiuso. La chiusura dei siti dei trocar, la rimozione e lo smaltimento di medicazioni e siringhe in appositi contenitori per rifiuti chemioterapici vengono eseguiti dal solo chirurgo. Il biomonitoraggio ambientale e i campioni di sangue dei chirurghi e del personale della sala operatoria sono programmati come parte del monitoraggio della sicurezza.

Sicurezza del paziente Tutti i pazienti sono accuratamente selezionati (vedi criteri di esclusione) nel MDT. La creazione di pneumoperitoneo e l'uso di trocar si basano sui più elevati standard per la chirurgia laparoscopica che hanno un elevato profilo di sicurezza. Le procedure vengono eseguite da esperti chirurghi laparoscopici sotto la supervisione del team tedesco. Seguendo il protocollo di sicurezza utilizzato dal gruppo tedesco, non è stata osservata mortalità correlata alla procedura PIPAC. Il rischio di perforazione intestinale è del 2 per mille, le metastasi del sito portuale si verificano nello 0,6% delle procedure e l'eritema autolimitante attorno al sito del trocar si trova nell'1,2% delle procedure (comunicazione privata, prof. Marc A. Reymond).

Dopo la procedura PIPAC è stato osservato un breve periodo di febbre postoperatoria e/o proteine ​​della fase acuta elevate, ma la maggior parte dei pazienti può essere dimessa lo stesso giorno o il giorno successivo e la procedura PIPAC può essere ripetuta più volte.