Peritoneale carcinomatose behandelen met PIPAC

Peritoneale carcinomatose (PC) vertegenwoordigt ziekte in het eindstadium bij veel soorten kanker (bijv. maag, pancreas, lever, colo-rectaal, ovarium) en de meerderheid van de patiënten met PC zal binnen 6 maanden aan hun ziekte overlijden. Op platina gebaseerde systemische chemotherapie (SC) kan de overleving van geselecteerde patiënten verlengen, maar een slechte prestatiestatus en lage responspercentages hebben geleid tot conservatieve (nihilistische) behandelstrategieën bij deze patiënten. Patiënten met PC die in goede conditie verkeren en een resterende levensverwachting van meer dan enkele maanden hebben, kunnen echter nog steeds een onvervulde behoefte hebben aan aanvullende behandeling om te kunnen presteren met een hoge kwaliteit van leven zolang mogelijk. Deze patiënten hebben vaak meerdere SC-lijnen geprobeerd met teleurstellende resultaten, en er is dringend behoefte aan alternatieve en effectievere behandelstrategieën.

De installatie van chemotherapeutische middelen in de peritoneale holte lijkt een eenvoudige en effectieve behandeling van PC - althans vanuit theoretisch oogpunt. Helaas valt het effect van intraperitoneale chemotherapie op pc tegen. Net als bij SC kunnen de slechte responspercentages worden verklaard door de slechte penetratie van de actieve chemische stoffen in de pc-plaques. Het combineren van cytoreductieve chirurgie (CRS) met intraperitoneale chemotherapie heeft de afgelopen jaren aan belangstelling gewonnen, maar deze aanpak kan alleen worden gebruikt bij zeer geselecteerde patiënten (waar CRS mogelijk is), en de procedure brengt een aanzienlijk risico op complicaties en bijwerkingen met zich mee. Een minimaal invasieve en veilige toediening van relevante chemotherapie in een zodanige concentratie dat het mogelijk wordt om efficiënt op de PC-plaques te werken, zou dus een ideaal platform zijn voor een nieuwe behandelingsstrategie bij deze patiënten.

Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC) Temperatuur en druk zijn belangrijke factoren tijdens de absorptie van vocht uit de peritoneale holte, en het gebruik van een relatief lage intraperitoneale druk (2-6 mmHg) lijkt de instroom van intraperitoneaal vocht in de buikwand te vergroten. Studies hebben bevestigd dat hogere weefselconcentraties van chemotherapie kunnen worden verkregen door de intraperitoneale druk te verhogen. Na jaren van uitgebreid testen en de ontwikkeling van een micropomp voor veilige aerosol-infusie, heeft een Duitse onderzoeksgroep een systeem ontworpen dat een laparoscopie-gecontroleerde, intraperitoneale aerosol-infusie van chemotherapie (doxorubicine en cisplatine) mogelijk maakt. De aerosoltechniek zorgt ervoor dat het gehele peritoneale oppervlak wordt bedekt door chemotherapie, en dit is relevant bij patiënten met pc. Met de micropomp gepositioneerd door een standaard trocart weg van de darmen gericht, zorgt een in de handel verkrijgbare injectiepomp voor de nodige druk om een ​​aërosolmist op te wekken die de peritoneale holte bedekt. Na vijf minuten is de chemotherapie toegediend en wordt de injector uitgeschakeld. Na nog eens 25 minuten eenvoudige diffusie wordt de intra-abdominale lucht, verzadigd met chemotherapie, geëvacueerd via een standaard trocart.

Onlangs publiceerde een Duitse onderzoeksgroep hun voorlopige ervaring met PIPAC bij maag- en eierstokkankerpatiënten met PC.

PIPAC is niet vrij verkrijgbaar op de markt en de procedure is nog niet door de FDA goedgekeurd. Het Duitse onderzoeksteam heeft benadrukt dat, ondanks de zeer bemoedigende resultaten die tot nu toe zijn verkregen, de werkzaamheid en veiligheid van PIPAC nog moeten worden beoordeeld in adequate klinische onderzoeken.

Doel In een 'compassionate use'-programma is het doel van deze studie om de PIPAC-procedure in het Odense Universitair Ziekenhuis te implementeren en te evalueren onder strikte observatie van zowel patiënt- als arbeidsveiligheidsaspecten. Het is dus belangrijk om te benadrukken dat het primaire doel van deze haalbaarheidsstudie een snelle en veilige implementatie is van een nieuwe gecombineerde chirurgisch-oncologische behandelingstechniek die conventionele chemotherapie op een nieuwe manier gebruikt bij wanhopig zieke kankerpatiënten. Om technische en veiligheidsredenen moet aan deze implementatie worden voldaan en gedocumenteerd voordat patiënten kunnen worden ingeschreven in klinische onderzoeken.

Hypothese De onderzoekers verwachten dat de PIPAC-procedure haalbaar en veilig is, met een primaire non-access ratio van maximaal 7:35 (voornamelijk door verklevingen). De onderzoekers verwachten een CTCAE-graad van niet meer dan 3 en dat de procedure veilig is voor zowel patiënten, chirurgen als OK-personeel.

Methode

Onderzoeksopzet Dit is een haalbaarheidsonderzoek waarbij de PIPAC-procedure zal worden uitgevoerd bij 35 patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen.

Implementatie van de PIPAC-procedure Om alle veiligheidsaspecten af ​​te dekken en optimale behandelingsresultaten te verzekeren, is er een volledige handleiding en checklist voor de volledige PIPAC-procedure, evenals voor pre- en postoperatieve patiëntenbehandeling gemaakt. Zo wordt elke stap van de procedure zorgvuldig beschreven en gecontroleerd, en voorafgaand aan de eerste patiëntbehandeling zal de volledige PIPAC-procedure worden uitgeprobeerd in een "dummy" OK-opstelling onder toezicht van de Duitse groep. Hoewel deze groep heeft gedocumenteerd dat de procedure veilig is voor zowel patiënten als zorgverleners, zal de procedure alleen worden uitgevoerd in een OK met laminaire luchtstroom en een gesloten koolstofdioxide (CO2) ventilatiesysteem. Daarnaast zijn omgevingsmetingen (platinadeeltjes in de OK) en biomonitoring (bloedmonsters) van het OK-team gepland vanaf het begin van de eerste PIPAC-procedure.

Voorlopige klinische evaluatie 35 patiënten met PC (zie inclusiecriteria) zullen worden ingepland voor PIPAC. In samenwerking met de Duitse groep zal de vergadering van het lokale multidisciplinaire team (MDT) zorgvuldig patiënten selecteren die geschikt zijn voor de PIPAC-procedure. Deze patiënten worden geïncludeerd volgens de landelijke regelgeving en regels voor experimenteel kankeronderzoek. Alle PIPAC-procedures worden uitgevoerd met profylactische antibiotica en beginnen met een classificatie van de omvang van de PC (Peritoneal Cancer Index, PCI) gevolgd door geselecteerde kwadrantbiopten om maligniteit te documenteren en voor later translationeel onderzoek. Het type en de doses chemotherapie (1/10 van de systemische dosis), intra-abdominale druk, temperatuur en toedieningstijd zijn vergelijkbaar met die van de Duitse groep. Na de PIPAC-procedure worden de patiënten twee dagen geobserveerd voordat ze worden ontslagen. De respons op de behandeling wordt gecontroleerd door middel van CT en door een vervolglaparoscopieprocedure met PCI-score en biopten na zes weken. De PIPAC-procedure wordt tijdens dezelfde evaluatielaparoscopie herhaald als er een objectieve respons of geen progressie wordt waargenomen. Bijwerkingen worden geclassificeerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versie 4.0) en chirurgische complicaties volgens de Dindo-Clavien-classificatie.

Intra-abdominale toegang en voltooiing van de PIPAC-procedure bij 28 van de 35 patiënten en ontslag van dezelfde groep binnen 2 POD worden beschouwd als een succesvolle implementatie van de PIPAC-procedure.

Arbo-veiligheidsaspecten Tijdens de PIPAC-procedure is er om veiligheidsredenen geen personeel op de OK. De injector wordt met een voetschakelaar van buiten de OK-kamer aangestuurd en ook van buiten de OK worden observatiemonitoren met betrekking tot de anesthesiologie zichtbaar gemaakt. Aangezien er geen personeel aanwezig is in de geventileerde OK-ruimte tijdens het aanbrengen van de aërosolchemotherapie, zijn er drie barrières tussen chirurgen/OK-personeel en de chemotherapie: de gesloten buikholte, het laminaire luchtstroomsysteem en de OK-wanden. De benauwdheid van de buikholte wordt gecontroleerd door een maximale CO2-stroom van 0,1-0,2 toe te laten L/min komt overeen met de resorptie van CO2 door het lichaam. Na de procedure wordt intra-abdominale lucht verzadigd met chemotherapie geëvacueerd door een reeks filters en in een gesloten systeem. Het sluiten van de trocartplaatsen, het verwijderen en weggooien van verband en spuiten in speciale afvalbakken voor chemotherapie wordt alleen door de chirurg uitgevoerd. Omgevingsbiomonitoring en bloedmonsters van de chirurgen en OK-medewerkers zijn gepland als onderdeel van de veiligheidsmonitoring.

Patiëntveiligheid Alle patiënten worden zorgvuldig geselecteerd (zie uitsluitingscriteria) op de MDT. De aanleg van pneumoperitoneum en het gebruik van trocars zijn gebaseerd op de hoogste normen voor laparoscopische chirurgie die een hoog veiligheidsprofiel hebben. De ingrepen worden uitgevoerd door ervaren laparoscopische chirurgen onder supervisie van het Duitse team. Bij het volgen van het veiligheidsprotocol dat door de Duitse groep wordt gebruikt, is geen sterfte gerelateerd aan de PIPAC-procedure waargenomen. Het risico op darmperforatie is 2 promille, metastasen in de haven komen voor bij 0,6% van de ingrepen en zelflimiterend erytheem rond de trocartplaats wordt gevonden bij 1,2% van de ingrepen (privécommunicatie, professor Marc A. Reymond).

Een korte periode van postoperatieve koorts en/of verhoogde acute-fase-eiwitten zijn waargenomen na de PIPAC-procedure, maar de meerderheid van de patiënten kan dezelfde of de volgende dag worden ontslagen en de PIPAC-procedure kan verschillende keren worden herhaald.