Bezpečnost, snášenlivost a účinnost TAK-659 u dospělých s relapsující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML)

Kritéria pro zařazení:

1. Mužští nebo ženský účastníci starší 18 let.
2. Musí mít histopatologicky zdokumentovanou diagnózu primární nebo sekundární AML (s výjimkou akutní promyelocytární leukémie), jak je definováno kritérii Světové zdravotnické organizace (WHO) (Jaffe et al, 2001), u nichž se nepředpokládá, že by standardní terapie vedla k trvalé remisi. na klinickém úsudku hlavního zkoušejícího nebo který odmítá standardní terapie (fáze 1b a 2).

3. Účastníci fáze 2 části studie musí navíc splňovat následující:

   o Musí být refrakterní nebo relabující po ne více než 2 předchozích režimech chemoterapie. Opakovaná indukce stejným režimem nebo transplantací kmenových buněk nebude považována za samostatný režim.

4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 1.

5. Účastnice, které:

   • Jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, popř
   • Jsou chirurgicky sterilní, popř
   • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasit s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, popř.
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. (Pravidelná abstinence [příklad, kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně).

   Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (to je stav postvasektomie), kteří:

   • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo
   • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. (Pravidelná abstinence [příklad, kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně).
6. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být účastníkem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
7. Při absenci rychle progresivního onemocnění by interval od předchozí systémové protinádorové léčby do doby podání TAK-659 měl být alespoň 2 týdny u cytotoxických látek (jiných než hydroxymočovina) nebo alespoň 5 poločasů u necytotoxických látek a účastníků se musí zotavit z akutní toxicity těchto terapií. Účastníci, kteří užívají hydroxymočovinu, mohou být zahrnuti do studie a mohou pokračovat v léčbě hydroxymočovinou po dobu prvních 28 dnů, kdy se účastní této studie.
8. Vhodný žilní přístup pro odběr krve požadovaný ve studii, včetně farmakokinetického (PK) a farmakodynamického (PD) odběru vzorků a podpory krevní transfuze.

9. Klinické laboratorní hodnoty specifikované v následujícím textu:

   • Celkový bilirubin musí být nižší nebo roven (<=) 1,5* horní hranici normálu (ULN).
   • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) musí být nižší nebo rovna (<=) 2,5* ULN.
   • Lipáza <=1,5*ULN a amyláza <=1,5*ULN bez klinických příznaků naznačujících pankreatitidu nebo cholecystitidu.
   • Clearance kreatininu vyšší nebo rovna (>=) 60 mililitrů za minutu (ml/min) buď podle odhadu Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin).

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky aktivní leukémie centrálního nervového systému.
2. Účastnice, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou studovaného léku.
3. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, včetně zneužívání drog nebo alkoholu, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně ohrozit bezpečnost účastníka nebo narušit cíle studie.
4. Systémová protinádorová léčba (včetně zkoumaných látek) <=21 dní nebo <= 5* jejich poločasů před první dávkou studijní léčby. (Například, pokud je 5* poločas kratší než 21 dní, měl by být jako vymývací období použit 5* poločas. Od předchozí terapie do zahájení protokolární terapie by však mělo uplynout minimálně 10 dní).
5. Přetrvávající klinicky významná toxicita z předchozí chemoterapie, která je stupněm 2 nebo vyšším podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI CTCAE) (v4.03).
6. Příjem transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 60 dnů od první dávky TAK-659; klinicky významná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující pokračující imunosupresivní léčbu po HSCT v době screeningu (použití topických steroidů pro pokračující kožní GVHD je povoleno).
7. Aktivní, systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou, antifungální nebo antivirovou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Velká operace během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a nedošlo k úplnému zotavení z jakýchkoli komplikací po operaci.
9. Radioterapie méně než 2 týdny před první dávkou studované léčby nebo se nezotavili z akutních toxických účinků radioterapie.
10. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) (testování není vyžadováno).
11. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B, známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C (testování není vyžadováno).
12. Důkaz aktuálně nekontrolovaných kardiovaskulárních stavů uvedených v protokolu; akutní infarkt myokardu 6 měsíců před zahájením studie; základní interval QT (QTcF) větší než (>) 450 milisekund (ms) (muži) nebo > 475 ms (ženy); nebo abnormality na základním 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), které jsou zkoušejícím považovány za klinicky významné.
13. Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI procedura, která by mohla interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí TAK-659, včetně potíží s polykáním tablet; průjem > 1. stupně navzdory podpůrné léčbě.

14. Použití nebo konzumace některé z následujících látek:

    • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) nebo silnými inhibitory či induktory cytochromu (CY) P3A v rámci 5násobku poločasu inhibitoru (pokud je znám rozumný odhad poločasu rozpadu) nebo v rámci 7 dní (pokud není znám rozumný odhad poločasu) před první dávkou studovaného léku. Obecně platí, že použití těchto látek není během studie povoleno s výjimkou léčby AE.
    • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory mechanismu CYP3A nebo silnými induktory CYP3A a/nebo induktory P-gp během 7 dnů nebo během 5násobku poločasu inhibitoru nebo induktoru (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku . Obecně platí, že použití těchto látek není během studie povoleno s výjimkou léčby AE.
    • Jídlo nebo nápoje obsahující grapefruity do 5 dnů před první dávkou studovaného léku. Upozorňujeme, že během studie nejsou povoleny potraviny a nápoje obsahující grapefruity.
15. počet bílých krvinek > 50 000 na mikrolitr (/µl); hydroxymočovina může být použita ke kontrole úrovně počtu cirkulujících leukemických blastových buněk před vstupem do studie a v případě potřeby současně při léčbě TAK-659 během prvních 28 dnů studie. Hydroxymočovinu lze použít až do maximální dávky 5 gramů na (g/) den.