Segurança, tolerabilidade e eficácia do TAK-659 em adultos com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária (AML)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
2. Deve ter um diagnóstico histopatologicamente documentado de LMA primária ou secundária (excluindo leucemia promielocítica aguda), conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Jaffe et al, 2001), para quem nenhuma terapia padrão é antecipada para resultar em uma remissão durável de acordo com ao julgamento clínico do investigador principal, ou que recusa as terapias padrão (fase 1b e 2).

3. Os participantes da fase 2 do estudo devem, além disso, atender ao seguinte:

   o Deve ser refratário ou recidivado após não mais de 2 regimes de quimioterapia anteriores. A reindução com o mesmo esquema ou transplante de células-tronco não será considerada um esquema separado.

4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.

5. Participantes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou
   • São cirurgicamente estéreis ou
   • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (A abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos).

   Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

   • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. (Abstinência periódica [exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos).
6. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo participante a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
7. Na ausência de doença progressiva rápida, o intervalo desde o tratamento anticancerígeno sistêmico anterior até o momento da administração de TAK-659 deve ser de pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos (exceto hidroxiureia) ou pelo menos 5 meias-vidas para agentes não citotóxicos e participantes devem ter se recuperado das toxicidades agudas dessas terapias. Os participantes que estão tomando hidroxiureia podem ser incluídos no estudo e podem continuar com hidroxiureia durante os primeiros 28 dias enquanto participam deste estudo.
8. Acesso venoso adequado para a amostragem de sangue exigida pelo estudo, incluindo amostragem farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) e suporte para transfusão de sangue.

9. Valores laboratoriais clínicos conforme especificado a seguir:

   • A bilirrubina total deve ser menor ou igual a (<=) 1,5* o limite superior do normal (LSN).
   • A alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) séricas devem ser menores ou iguais a (<=) 2,5*o LSN.
   • Lipase <=1,5*ULN e amilase <=1,5*ULN sem sintomas clínicos sugestivos de pancreatite ou colecistite.
   • Depuração de creatinina maior ou igual a (>=) 60 mililitros por minuto (mL/min) estimado pela equação de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas).

Critério de exclusão:

1. Leucemia do sistema nervoso central clinicamente ativa.
2. Participantes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave, incluindo abuso de drogas ou álcool que possa, na opinião do investigador, colocar em risco a segurança do participante ou interferir nos objetivos do estudo.
4. Tratamento anti-câncer sistêmico (incluindo agentes em investigação) <= 21 dias ou <= 5*suas meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo. (Por exemplo, se a meia-vida 5* for inferior a 21 dias, a meia-vida 5* deve ser usada como período de washout. No entanto, um mínimo de 10 dias deve decorrer desde a terapia anterior até o início da terapia de protocolo).
5. Toxicidade clinicamente significativa persistente de quimioterapia anterior que é de Grau 2 ou superior pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (v4.03).
6. Recebimento do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) até 60 dias após a primeira dose do TAK-659; doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa que requer terapia imunossupressora contínua pós-TCTH no momento da triagem (o uso de esteroides tópicos para GVHD cutâneo em andamento é permitido).
7. Infecção sistêmica ativa que requer antibiótico intravenoso (IV), terapia antifúngica ou antiviral ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e não se recuperou totalmente de quaisquer complicações da cirurgia.
9. Radioterapia menos de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos tóxicos agudos da radioterapia.
10. Vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) positivo (teste não necessário).
11. Positivo antígeno de superfície de hepatite B conhecido, infecção por hepatite C ativa conhecida ou suspeita (testes não necessários).
12. Evidência de condições cardiovasculares atualmente não controladas, conforme listado no protocolo; infarto agudo do miocárdio com 6 meses antes de iniciar a droga do estudo; intervalo QT basal (QTcF) superior a (>) 450 milissegundos (ms) (homens) ou > 475 ms (mulheres); ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações de linha de base que são consideradas clinicamente significativas por investigador.
13. Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância do TAK-659, incluindo dificuldade em engolir comprimidos; diarreia > Grau 1 apesar da terapia de suporte.

14. Uso ou consumo de qualquer uma das seguintes substâncias:

    • Medicamentos ou suplementos conhecidos por serem inibidores da glicoproteína P (P-gp) ou fortes inibidores ou indutores do citocromo (CY) P3A dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor (se uma estimativa de meia-vida razoável for conhecida) ou dentro 7 dias (se uma estimativa de meia-vida razoável for desconhecida) antes da primeira dose do medicamento em estudo. Em geral, o uso desses agentes não é permitido durante o estudo, exceto para gerenciamento de EA.
    • Medicamentos ou suplementos que são conhecidos como fortes inibidores baseados no mecanismo CYP3A ou fortes indutores CYP3A e/ou indutores P-gp dentro de 7 dias ou dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor ou indutor (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo . Em geral, o uso desses agentes não é permitido durante o estudo, exceto para gerenciamento de EA.
    • Alimentos ou bebidas contendo toranja dentro de 5 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Observe que alimentos e bebidas contendo toranja não são permitidos durante o estudo.
15. Contagem de glóbulos brancos > 50.000 por microlitro (/µL); a hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de blastos leucêmicos circulantes antes da entrada no estudo e, se necessário, concomitantemente durante o tratamento com TAK-659 durante os primeiros 28 dias do estudo. A hidroxiureia pode ser utilizada até a dose máxima de 5 gramas por (g/) dia.