Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af TAK-659 hos voksne med recidiverende eller refraktær akut myelogen leukæmi (AML)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere 18 år eller ældre.
2. Skal have en histopatologisk dokumenteret diagnose af primær eller sekundær AML (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi), som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier (Jaffe et al, 2001), for hvem ingen standardbehandlinger forventes at resultere i en varig remission iht. til den kliniske vurdering af hovedinvestigatoren, eller som nægter standardbehandlinger (fase 1b og 2).

3. Deltagere til fase 2-delen af ​​undersøgelsen skal desuden opfylde følgende:

   o Skal være refraktær over for eller recidiverende efter ikke mere end 2 tidligere kemoterapiregimer. Re-induktion med samme regime eller stamcelletransplantation vil ikke blive betragtet som et separat regime.

4. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 til 1.

5. Kvindelige deltagere, der:

   • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller
   • Er kirurgisk sterile, eller
   • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen).

   Mandlige deltagere, selvom de er kirurgisk steriliserede (det vil sige status postvasektomi), som:

   • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller
   • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, ægløsning, symptotermisk, postovulationsmetoder for den kvindelige partner], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen).
6. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af deltageren uden at det berører fremtidig lægebehandling.
7. I fravær af hurtig progressiv sygdom bør intervallet fra tidligere systemisk anticancerbehandling til tidspunktet for TAK-659-administration være mindst 2 uger for cytotoksiske midler (bortset fra hydroxyurinstof) eller mindst 5 halveringstider for ikke-cytotoksiske midler og deltagere skal være kommet sig over akut toksicitet af disse terapier. Deltagere, der er på hydroxyurinstof, kan inkluderes i undersøgelsen og kan fortsætte på hydroxyurinstof i de første 28 dage, mens de deltager i denne undersøgelse.
8. Egnet venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning, inklusive farmakokinetisk (PK) og farmakodynamisk (PD) prøvetagning og blodtransfusionsstøtte.

9. Kliniske laboratorieværdier som specificeret i følgende:

   • Total bilirubin skal være mindre end eller lig med (<=) 1,5* den øvre normalgrænse (ULN).
   • Serumalaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) skal være mindre end eller lig med (<=) 2,5*ULN.
   • Lipase <=1,5*ULN og amylase <=1,5*ULN uden kliniske symptomer, der tyder på pancreatitis eller cholecystitis.
   • Kreatininclearance større end eller lig med (>=) 60 milliliter pr. minut (mL/min) enten som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer).

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk aktiv leukæmi i centralnervesystemet.
2. Kvindelige deltagere, der ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, herunder stof- eller alkoholmisbrug, der efter efterforskerens mening potentielt kan bringe deltagerens sikkerhed i fare eller forstyrre undersøgelsens formål.
4. Systemisk anti-cancerbehandling (inklusive forsøgsmidler) <=21 dage eller <= 5*halveringstider før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. (For eksempel, hvis 5*halveringstiden er kortere end 21 dage, skal 5*halveringstiden anvendes som udvaskningsperiode. Der bør dog gå mindst 10 dage fra forudgående behandling til påbegyndelse af protokolbehandling).
5. Vedvarende klinisk signifikant toksicitet fra tidligere kemoterapi, der er grad 2 eller højere ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (v4.03).
6. Modtagelse af hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 60 dage efter den første dosis af TAK-659; klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD), der kræver igangværende immunsuppressiv behandling efter HSCT på tidspunktet for screening (brug af topiske steroider til igangværende hud-GVHD er tilladt).
7. Aktiv, systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika-, antisvampe- eller antiviral behandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og er ikke kommet sig fuldstændigt fra nogen komplikationer fra operationen.
9. Strålebehandling mindre end 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter akutte toksiske effekter fra strålebehandling.
10. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv (test ikke påkrævet).
11. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv, kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion (test ikke påkrævet).
12. Bevis på aktuelt ukontrollerede kardiovaskulære tilstande som anført i protokollen; akut myokardieinfarkt med 6 måneder før start af undersøgelsesmedicin; baseline QT-interval (QTcF) større end (>) 450 millisekunder (msec) (mænd) eller > 475 msek (hunner); eller abnormiteter på baseline 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), som anses for klinisk signifikante pr. investigator.
13. Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af TAK-659, herunder besvær med at sluge tabletter; diarré > Grad 1 trods understøttende terapi.

14. Brug eller indtagelse af et af følgende stoffer:

    • Medicin eller kosttilskud, der vides at være hæmmere af P-glycoprotein (P-gp) eller stærke hæmmere eller inducere af Cytochrom (CY) P3A inden for 5 gange hæmmerhalveringstiden (hvis et rimeligt estimat af halveringstid er kendt) eller inden for 7 dage (hvis et rimeligt halveringstidsestimat er ukendt) før den første dosis af forsøgslægemidlet. Generelt er brugen af ​​disse midler ikke tilladt under undersøgelsen undtagen til behandling af AE.
    • Medicin eller kosttilskud, der vides at være stærke CYP3A-mekanisme-baserede hæmmere eller stærke CYP3A-inducere og/eller P-gp-inducere inden for 7 dage eller inden for 5 gange hæmmer- eller inducerhalveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet . Generelt er brugen af ​​disse midler ikke tilladt under undersøgelsen undtagen til behandling af AE.
    • Grapefrugtholdig mad eller drikkevarer inden for 5 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk, at mad og drikkevarer, der indeholder grapefrugt, ikke er tilladt under undersøgelsen.
15. Antal hvide blodlegemer > 50.000 pr. mikroliter (/µL); hydroxyurinstof kan bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelleantal før studiestart og, om nødvendigt, samtidig under behandling med TAK-659 i løbet af de første 28 dage af undersøgelsen. Hydroxyurea kan anvendes op til en maksimal dosis på 5 gram pr. (g/) dag.