Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van TAK-659 bij volwassenen met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder.
2. Moet een histopathologisch gedocumenteerde diagnose hebben van primaire of secundaire AML (exclusief acute promyelocytische leukemie), zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (Jaffe et al, 2001), voor wie niet wordt verwacht dat standaardtherapieën zullen resulteren in een duurzame remissie volgens naar het klinisch oordeel van de hoofdonderzoeker, of die standaard therapieën weigert (fase 1b en 2).

3. Deelnemers aan het fase 2-gedeelte van het onderzoek moeten bovendien aan het volgende voldoen:

   o Moet refractair zijn voor of terugvallen na niet meer dan 2 eerdere chemotherapieregimes. Herinductie met hetzelfde regime of stamceltransplantatie wordt niet als een afzonderlijk regime beschouwd.

4. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 tot 1.

5. Vrouwelijke deelnemers die:

   • Postmenopauzaal bent gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, of
   • Zijn chirurgisch steriel, of
   • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [voorbeeld kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt).

   Mannelijke deelnemers, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (dat wil zeggen, status na vasectomie), die:

   • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
   • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [voorbeeld kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt).
6. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de deelnemer kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
7. Bij afwezigheid van snel progressieve ziekte, moet het interval tussen eerdere systemische antikankerbehandeling en het tijdstip van toediening van TAK-659 ten minste 2 weken zijn voor cytotoxische middelen (anders dan hydroxyureum), of ten minste 5 halfwaardetijden voor niet-cytotoxische middelen. moeten zijn hersteld van de acute toxiciteit van deze therapieën. Deelnemers die hydroxyurea gebruiken, kunnen in het onderzoek worden opgenomen en mogen gedurende de eerste 28 dagen hydroxyurea blijven gebruiken terwijl ze aan dit onderzoek deelnemen.
8. Geschikte veneuze toegang voor de voor het onderzoek vereiste bloedafname, inclusief farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) bemonstering en bloedtransfusieondersteuning.

9. Klinische laboratoriumwaarden zoals gespecificeerd in het volgende:

   • Totaal bilirubine moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan (<=) 1,5* de bovengrens van normaal (ULN).
   • Serum alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan (<=) 2,5* de ULN.
   • Lipase <=1,5*ULN en amylase <=1,5*ULN zonder klinische symptomen die wijzen op pancreatitis of cholecystitis.
   • Creatinineklaring groter dan of gelijk aan (>=) 60 milliliter per minuut (ml/min), hetzij zoals geschat door de Cockcroft-Gault-vergelijking, hetzij gebaseerd op urineverzameling (12 of 24 uur).

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel.
2. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven en borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Elke ernstige medische of psychiatrische aandoening, waaronder drugs- of alcoholmisbruik, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen of de doelstellingen van het onderzoek kan verstoren.
4. Systemische antikankerbehandeling (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen) <=21 dagen of <= 5*hun halfwaardetijden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. (Als bijvoorbeeld de 5*halfwaardetijd korter is dan 21 dagen, moet 5*halfwaardetijd worden gebruikt als uitwasperiode. Er moeten echter minimaal 10 dagen verstrijken vanaf de eerdere behandeling tot het starten van de protocoltherapie).
5. Aanhoudende klinisch significante toxiciteit van eerdere chemotherapie die graad 2 of hoger is volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (v4.03).
6. Ontvangst van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 60 dagen na de eerste dosis TAK-659; klinisch significante graft-versus-host-ziekte (GVHD) die op het moment van screening voortdurende immunosuppressieve therapie na HSCT vereist (gebruik van lokale steroïden voor aanhoudende huid-GVHD is toegestaan).
7. Actieve, systemische infectie die intraveneuze (IV) antibiotica, antischimmel- of antivirale therapie of andere ernstige infectie vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en nog niet volledig hersteld bent van eventuele complicaties van de operatie.
9. Radiotherapie minder dan 2 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling of niet hersteld zijn van acute toxische effecten van radiotherapie.
10. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief (testen niet vereist).
11. Bekende hepatitis B-oppervlakteantigeen-positieve, bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie (testen niet vereist).
12. Bewijs van momenteel ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen zoals vermeld in het protocol; acuut myocardinfarct met 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel; baseline QT-interval (QTcF) groter dan (>) 450 milliseconden (msec) (mannen) of > 475 msec (vrouwen); of afwijkingen op basislijn 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) die per onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd.
13. Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van TAK-659 zou kunnen verstoren, waaronder moeite met het slikken van tabletten; diarree > Graad 1 ondanks ondersteunende therapie.

14. Gebruik of consumptie van een van de volgende stoffen:

    • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze remmers zijn van P-glycoproteïne (P-gp) of sterke remmers of inductoren van cytochroom (CY) P3A binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer (als een redelijke schatting van de halfwaardetijd bekend is) of binnen 7 dagen (als een redelijke schatting van de halfwaardetijd niet bekend is) vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Over het algemeen is het gebruik van deze middelen tijdens het onderzoek niet toegestaan, behalve voor AE-management.
    • Medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze sterke op het CYP3A-mechanisme gebaseerde remmers of sterke CYP3A-inductoren en/of P-gp-inductoren zijn binnen 7 dagen of binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer of inductor (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel . Over het algemeen is het gebruik van deze middelen tijdens het onderzoek niet toegestaan, behalve voor AE-management.
    • Grapefruitbevattend eten of drinken binnen 5 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Houd er rekening mee dat grapefruitbevattend voedsel en dranken tijdens het onderzoek niet zijn toegestaan.
15. Aantal witte bloedcellen > 50.000 per microliter (/µL); hydroxyurea kan worden gebruikt om het niveau van circulerende leukemische blastcellen te regelen voorafgaand aan het begin van het onderzoek en, indien nodig, gelijktijdig tijdens de behandeling met TAK-659 gedurende de eerste 28 dagen van het onderzoek. Hydroxyurea kan gebruikt worden tot een maximale dosis van 5 gram per (g/) dag.