Sikkerhet, tolerabilitet og effekt av TAK-659 hos voksne med residiverende eller refraktær akutt myelogen leukemi (AML)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige deltakere 18 år eller eldre.
2. Må ha en histopatologisk dokumentert diagnose av primær eller sekundær AML (unntatt akutt promyelocytisk leukemi), som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier (Jaffe et al, 2001), for hvem ingen standardbehandlinger forventes å resultere i en varig remisjon iht. til den kliniske vurderingen av hovedforskeren, eller som nekter standardbehandlinger (fase 1b og 2).

3. Deltakere for fase 2-delen av studien må i tillegg oppfylle følgende:

   o Må være refraktær for eller få tilbakefall etter ikke mer enn 2 tidligere kjemoterapiregimer. Re-induksjon med samme kur eller stamcelletransplantasjon vil ikke betraktes som et eget regime.

4. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 til 1.

5. Kvinnelige deltakere som:

   • Er postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, eller
   • Er kirurgisk sterile, eller
   • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen).

   Mannlige deltakere, selv om de er kirurgisk sterilisert (det vil si status postvasektomi), som:

   • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
   • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. (Periodisk abstinens [eksempel, kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren], abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen).
6. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykket kan trekkes tilbake av deltakeren når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
7. I fravær av rask progredierende sykdom, bør intervallet fra tidligere systemisk antikreftbehandling til tidspunktet for administrering av TAK-659 være minst 2 uker for cytotoksiske midler (annet enn hydroksyurea), eller minst 5 halveringstider for ikke-cytotoksiske midler og deltakere må ha kommet seg etter akutt toksisitet av disse terapiene. Deltakere som er på hydroksyurea kan inkluderes i studien og kan fortsette på hydroksyurea de første 28 dagene mens de deltar i denne studien.
8. Egnet venøs tilgang for den studien som kreves for blodprøvetaking, inkludert farmakokinetisk (PK) og farmakodynamisk (PD) prøvetaking og blodtransfusjonsstøtte.

9. Kliniske laboratorieverdier som spesifisert i følgende:

   • Totalt bilirubin må være mindre enn eller lik (<=) 1,5* øvre normalgrense (ULN).
   • Serumalaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) må være mindre enn eller lik (<=) 2,5*ULN.
   • Lipase <=1,5*ULN og amylase <=1,5*ULN uten kliniske symptomer som tyder på pankreatitt eller kolecystitt.
   • Kreatininclearance større enn eller lik (>=) 60 milliliter per minutt (mL/min) enten som estimert av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer).

Ekskluderingskriterier:

1. Klinisk aktiv leukemi i sentralnervesystemet.
2. Kvinnelige deltakere som ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose studiemedisin.
3. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom, inkludert narkotika- eller alkoholmisbruk som etter etterforskerens mening potensielt kan sette deltakerens sikkerhet i fare eller forstyrre målene for studien.
4. Systemisk anti-kreftbehandling (inkludert undersøkelsesmidler) <=21 dager eller <= 5*halveringstiden deres før den første dosen av studiebehandlingen. (For eksempel, hvis 5*halveringstiden er kortere enn 21 dager, bør 5*halveringstiden brukes som utvaskingsperiode. Det bør imidlertid gå minst 10 dager fra tidligere behandling til oppstart av protokollbehandling).
5. Vedvarende klinisk signifikant toksisitet fra tidligere kjemoterapi som er grad 2 eller høyere av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (v4.03).
6. Mottak av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 60 dager etter den første dosen av TAK-659; klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom (GVHD) som krever pågående immunsuppressiv behandling etter HSCT på tidspunktet for screening (bruk av topikale steroider for pågående hud-GVHD er tillatt).
7. Aktiv, systemisk infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika-, soppdrepende eller antiviral behandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Større operasjon innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og har ikke kommet seg helt etter noen komplikasjoner fra operasjonen.
9. Strålebehandling mindre enn 2 uker før første dose av studiebehandling eller har ikke kommet seg etter akutte toksiske effekter fra strålebehandling.
10. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivt (testing ikke nødvendig).
11. Kjent hepatitt B-overflateantigenpositiv, kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon (testing ikke nødvendig).
12. Bevis på for tiden ukontrollerte kardiovaskulære forhold som oppført i protokollen; akutt hjerteinfarkt med 6 måneder før oppstart av studiemedisin; baseline QT-intervall (QTcF) større enn (>) 450 millisekunder (ms) (menn) eller > 475 msek (kvinner); eller abnormiteter på baseline 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som anses som klinisk signifikante per etterforsker.
13. Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av TAK-659, inkludert problemer med å svelge tabletter; diaré > Grad 1 til tross for støttende terapi.

14. Bruk eller inntak av noen av følgende stoffer:

    • Medisiner eller kosttilskudd som er kjent for å være hemmere av P-glykoprotein (P-gp) eller sterke hemmere eller indusere av cytokrom (CY) P3A innen 5 ganger halveringstiden for inhibitoren (hvis et rimelig halveringstidsestimat er kjent) eller innen 7 dager (hvis et rimelig halveringstidsestimat er ukjent) før første dose av studiemedikamentet. Generelt er bruk av disse midlene ikke tillatt under studien, bortsett fra AE-behandling.
    • Medisiner eller kosttilskudd som er kjent for å være sterke CYP3A-mekanismebaserte hemmere eller sterke CYP3A-induktorer og/eller P-gp-induktorer innen 7 dager eller innen 5 ganger halveringstiden for inhibitoren eller induktoren (den som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet . Generelt er bruk av disse midlene ikke tillatt under studien, bortsett fra AE-behandling.
    • Grapefruktholdig mat eller drikke innen 5 dager før første dose av studiemedikamentet. Merk at grapefruktholdig mat og drikke ikke er tillatt under studiet.
15. Antall hvite blodlegemer > 50 000 per mikroliter (/µL); Hydroksyurea kan brukes til å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller før studiestart og, om nødvendig, samtidig under behandling med TAK-659 i løpet av de første 28 dagene av studien. Hydroxyurea kan brukes opp til en maksimal dose på 5 gram per (g/) dag.